Urology Lunch – Comentario editorial sobre el artículo “Radical cystectomy versus trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer: a multi-institutional propensity score matched and weighted analysis. Lancet Oncol 2023;24:669–81”

El cáncer de vejiga supone el séptimo tumor más frecuente en varones a nivel mundial y el décimo si consideramos ambos sexos, con una tasa de incidencia de 9,5/100.000 personas/año en varones frente a 2,4/100.000 personas/años en mujeres. La supervivencia a 5 años de los pacientes con carcinoma vesical musculo-infiltrante (MIBC) oscila entre 20 y 50 %. La cistectomía radical (CR) es el tratamiento gold standard para MIBC cT2-T4N0M0 según las Guías Clínicas de la European Association of Urology (EAU) y americanas.

El artículo del grupo de Zlotta et al, publicado en el Lancet Oncology en junio del 2023, presenta un análisis retrospectivo comparativo entre dos modalidades de tratamiento para MIBC uroteliales cT2-4N0M0(n=722), la CR (n=440) y la terapia trimodal (TMT)(n=282). La dificultad para reclutar y aleatorizar a estos pacientes tiene como consecuencia una ausencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparen ambos tratamientos en términos de supervivencia; así, cabe destacar el fracaso del ECA británico SPARE. El análisis mediante Propensity Score (PS), que se utiliza en el estudio de Zlotta et al⁵, permite controlar los factores de confusión en estudios observacionales, logrando un equilibrio en las características entre las cohortes comparadas.

A partir de los años 80 se inició un interés para la preservación de órganos en el tratamiento de diferentes tipos de tumores combinando cirugía con quimioterapia (QT) y radioterapia (RT). En MIBC se han descrito diferentes estrategias para conservar la vejiga dada la morbimortalidad perioperatoria de la CR:  manejos en monoterapia (RT, QT o resección transuretral vesical (RTUv) radical), así como manejos multimodales representados por la TMT.

En TMT vesical, la combinación de RTUv máxima y RT tiene como objetivo potenciar el control local tumoral y de los ganglios linfáticos adyacentes; mientras que la QT, generalmente basada en platino, tiene un efecto radiosensibilizante. Actualmente, las Guías Clínicas de la EAU³ y americanas⁴ mantienen la TMT como una alternativa a la CR en pacientes no aptos o con comorbilidades elevadas para la cirugía. Sin embargo, sí que reconocen la superioridad de las TMT frente a la RT aislada como opción de preservación de órgano en el tratamiento del MIBC.

El estudio de Zlotta et al⁵ incluyó pacientes tratados en tres centros universitarios (Boston, Toronto y Los Ángeles) entre 2005 y 2017. Es remarcable que el total de la serie fue elegibles tanto para CR como para TMT. Además, las CR incluidas en el estudio representan tan solo el 29% de todas las CR realizadas en estos centros durante este periodo (n=1.492).

Los criterios de inclusión en el estudio son acordes con las recomendaciones de las Guías Clínicas EAU³ para realizar la TMT: 1) MIBC cT2-4N0M0 con diámetro máximo <7 cm; 2) tumores únicos; 3) ausencia de hidronefrosis o con hidronefrosis unilateral; 4) vejiga funcionante; 5) ausencia de CIS multifocal  o extenso. Los tumores primarios no uroteliales, aquellos pacientes con contraindicación para recibir RT (RT pélvica previa, enfermedad inflamatoria intestinal) y con tumores de urotelio superior (UTUC) concomitante, fueron excluidos del análisis.

Cabe destacar la importancia de realizar una RTUv máxima en el contexto de la TMT, así Suer et al demostraron que incluso en casos con una presunta RTUv inicial completa, la realización de una segunda RTUv demuestra tumor residual en más de la mitad de los casos, mejora la supervivencia cáncer específica (SCE) a 5 años (68 vs 41 %, p = 0.046) y presenta una tendencia a la significación estadística en términos de supervivencia global (SG) a 5 años (63.7% vs 40.1 %, p = 0.054). Esta RTUv máxima se llevó a cabo en los centros de Toronto y Boston sobre las 282 TMT⁵. Por otra parte, es criticable que en el trabajo de Zlotta et al⁵ a pesar de indicar que el 40% de las 440 CR llevadas a cabo en Toronto y Los Ángeles reciben QT neo o adyuvante, no especifican el tipo de acceso quirúrgico utilizado, la extensión de la linfadenectomía ni el tipo de derivación urinaria realizada.

El PS fue incorporado por dos vías: 1) Propensity Score Matching (PSM) usando regresión logística y apareamiento 3:1 con remplazamiento; 2) Inverse Probability Treatment Weighthing (IPTW). Gracias al PS se consiguió que no existieran diferencias estadísticamente significativas entre las características basales de ambos grupos de tratamiento (CR y TMT). El estadio clínico cT, el índice de masa corporal (BMI), la presencia de hidronefrosis y el tratamiento con QT neo o adyuvante, diferían entre ambos grupos antes de llevar a cabo el apareamiento. Sin embargo, llama la atención que ambas poblaciones no diferían en términos de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (p=0.59), siendo ECOG 0 el 75% y 77%, respectivamente. Este hecho pone de relevancia que los pacientes tratados con TMT difieren de los que habitualmente manejamos en nuestro medio, donde la TMT frecuentemente es ofrecida a pacientes con un peor Performance Status.

Al comparar ambos tratamientos, el análisis no obtuvo diferencias a 5 años en supervivencia libre de metástasis (SLM) (objetivo primario), ni en SCE, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de fracaso regional y a distancia (objetivos secundarios). Sin embargo, es destacable la diferencia obtenida en términos de SG a 5 años (objetivo secundario) a favor de TMT (IPTW: 66% vs 73%, HR 0.70 (IC95% 0.53-0.92, p=0.01) – PSM: 72-77%, HR 0.75 (IC95% 0.58-0.97, p=0.0078). Los autores atribuyen estas diferencias a tres posibles factores: a) el azar podría hacer que pacientes con mayor comorbilidad “paradójicamente” se sometieran a CR, ya que la TMT necesita de un estado físico más favorable para realizar una secuencia más larga de tratamiento, seleccionando así una población más sana en el grupo de TMT; b) la respuesta inmunológica antitumoral de la RT en el grupo de TMT; c) diferente exposición a agentes QT de ambos grupos: todas las TMT recibieron QT que puede tener efecto sobre potenciales micrometástasis, mientras que solo un grupo limitado de CR recibieron QT neo o adyuvante.

En el metanálisis de Vashistha et al, tampoco hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambas modalidades en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y SG a 5 y 10 años. Arcangeli et al sin embargo, con más de 13.000 pacientes, obtuvieron tasas de SG a 5 años favorables a TMT (57% TMT vs 52% CR; p=0.04).

En comparación, Ritch et al  en su análisis mediante PS, objetivaron una SG a 5 años mayor para CR que para TMT (38 % vs 30 %, p= 0,004). Asimismo, Su et al en su reciente metanálisis (PS matching) concluye una SG y SCE comparables a corto plazo entre ambos tratamientos, con una ventaja a favor de CR en términos de SCE a partir del 2º año de seguimiento (HR: 1.7) y en SG a los 5 y 10 años. En el metanálisis de Ding et al  se destaca una SG sin diferencias entra ambas cohortes durante los primeros 10 años de seguimiento, siendo favorable a CR a partir de entonces (HR: 1.3), mientras que la SCE es favorable al grupo quirúrgico (HR: 1-5).

El estudio de Zlotta et al⁵ se mantiene en línea con las Guías Clínicas de la EAU³ en dos aspectos importantes. En primer lugar, no encontraron diferencias en términos de supervivencia al asociar QT neo o adyuvante en TMT, a diferencia de la QT neoadyuvante en CR. En segundo lugar, el porcentaje de CR de rescate tras TMT fue del 13%, acorde con el 10-15% recogido en las Guías Clínicas, destacando la ausencia de diferencias significativas en SCE entre los pacientes con TMT sin y con CR de rescate.

Por todo ello, concluyen que la TMT ha de considerarse como una alternativa equivalente a la CR en pacientes con MIBC órgano-confinado adecuadamente seleccionados con el objetivo de mejorar la calidad de vida a largo plazo sin comprometer los resultados oncológicos⁵. Queremos resaltar la importancia de contextualizar estos resultados, ya que, aunque arrojan información relevante para nuestra práctica clínica habitual en ausencia de ECA, se trata de un estudio retrospectivo realizado en centros super-especializados con una selección minuciosa y un manejo multidisciplinar de los pacientes, por lo que sus resultados pueden no ser totalmente extrapolables a nuestra población diana. Además no se encuentra exento de las siguientes limitaciones: a) sesgo de selección característico de estudios observacionales; b) una mediana de seguimiento menor de 5 años, lo cual puede obviar recidivas más tardías que pueden influir en la supervivencia; c) ausencia de datos en referencia a infiltración linfovascular (ILV), antecedente de tumor urotelial, toxicidad terapéutica, calidad de vida y costes económicos de ambos tratamientos.

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