Vacunas frente al virus del papiloma humano. La visión del Ginecólogo

1. ¿Por qué es necesaria una vacuna frente al virus del Papiloma Humano?

Las principales razones por las que es necesaria una vacuna frente al virus del Papiloma Humano (VPH) son tres. En primer lugar, es una infección extremadamente frecuente. El VPH no distingue ente géneros, edad ni orientación sexual. La mayoría de personas que tienen relaciones sexuales, en algún momento de las mismas, va a tener contacto con el virus. El segundo de los motivos tiene que ver con la gran carga de enfermedad que produce. No solo física, sino también emocional, social y laboral1. Por último, no por ello menos importante, otros métodos de prevención primaria existentes, o bien no son del todo eficaces (uso de preservativo2,3) o bien no son la opción mayoritaria de la población (tener relaciones sexuales con varones circuncidados4, abstinencia absoluta5,6, monogamia mutua de por vida5,6). Sin poder olvidar que el hecho de haber pasado una infección por el VPH no genera suficientes defensas para protegernos frente a contactos posteriores7.

2. Descripción de los tipos de vacunas.

Las únicas vacunas frente al VPH que están comercializadas son las de tipo profiláctico.

Están basadas en la inmunidad de tipo humoral que se genera tras su administración, y su objetivo es evitar la infección. Actualmente, están en marcha varios ensayos clínicos con vacunas terapéuticas, basadas sobre todo en la inmunidad celular (y en menor medida en la humoral) y se investiga si podrían tener algún papel en la resolución de lesiones ya establecidas8.

El componente fundamental de las vacunas profilácticas frente al VPH, y el que le confiere su capacidad inmunógena, es una partícula conocida como VLP (del inglés, Virus Like Particles). La VLP está constituida por proteínas del antígeno mayor de la cápside viral (L1), obtenidas mediante ingeniería genética y sistemas de recombinación, que poseen la capacidad intrínseca de autoensamblarse y conformar una estructura tridimensional semejante al virión del VPH, con la ventaja de no ser infectiva, puesto que carece de ADN viral y capaz de desencadenar una potente respuesta inmune de tipo humoral, con producción de anticuerpos neutralizantes. Junto con estas VLPs, y con el objetivo de potenciar esa respuesta inmune, estas vacunas profilácticas incluyen un adyuvante basado en sales de aluminio9. En función del número y tipo de VLPs que contienen se denominan:

• Vacuna VPH-16/18 o bivalente (Cervarix®)
• Vacuna VPH-6/11/16/18 o tetravalente (Gardasil®)
• Vacuna VPH-6/11/16/18/31/33/45/52/58 o novavalente (Gardasil 9®)

La tabla 1 recoge las características principales de las vacunas profilácticas frente al VPH disponibles en España10.

Tabla 1. Características principales de las vacunas profilácticas frente al VPH disponibles en España.

Recientemente la farmacéutica MSD ha comunicado el cese de la comercialización definitiva de la vacuna tetravalente a partir del 31 de agosto de 2022.

Los ensayos clínicos previos a la comercialización de las tres vacunas mencionadas se han realizado en niñas, niños, mujeres y hombres (entre los 9 y los 45 años de edad). Todos ellos han demostrado proporcionar una inmunidad frente al VPH varias veces superior a la obtenida tras la infección natural junto con una eficacia elevada a la hora de prevenir lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares, vaginales y anales), cáncer cervical y cáncer anal, así como también verrugas genitales (las vacunas tetra y nonavalente)11,12,13. Además esta elevada protección se mantiene en el tiempo14,15,16.

Por último mencionar que en octubre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el uso de vacuna nonavalente en hombres y mujeres de 27 a 45 años de edad17 y que en junio de 2020 aprobó también su uso para prevenir cáncer de orofaringe y de cabeza y cuello, causados principalmente por los tipos: 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH18.

3. Calendario vacunal

La vacunación sistemática frente al VPH, en España, se inició a finales de 2007.

Comenzaron vacunándose las niñas de 11-14 años de edad con tres dosis y algo largo de estos años se han producido cambios y avances en la estrategia de vacunación. En la actualidad, la vacunación financiada frente al VPH forma parte de dos calendarios vacunales del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.

• Calendario de común de vacunación a lo largo de toda la vida19:
  • Vacunación a los 12 años: Solo a las niñas. Se administrarán 2 dosis con una separación de al menos 5-6 meses (según vacuna utilizada).
  • Vacunación después de los 12 y hasta los 18 años: Vacunar solo a las mujeres no vacunadas, o vacunadas parcialmente, con anterioridad. Si se inicia la vacunación a partir de los 15 años se administrarán 3 dosis con pauta 0, 1-2, 6 meses (según vacuna utilizada). Se completará la pauta en función de la edad de la primera

La figura 1 refleja las coberturas de vacunación de primera y segunda dosis de vacunación con VPH en España, durante el año 2020²⁰.

Figura 1. Coberturas de vacunación de primera y segunda dosis de vacunación con VPH en España, durante el año 2020.

• Vacunación específica en personas adultas (> 18 años) con condiciones de riesgo21:
  • Se administrarán 3 dosis tanto a hombres como a mujeres:
    • Síndrome WHIM (IDP): vacuna que cubra tipos 6 y
    • Infección por VIH, hasta los 26 años.
    • Hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, hasta los 26 años.
    • Personas en situación de prostitución, hasta los 26 años.
    • Mujeres con tratamiento escisional de cérvix (cualquier edad)

Cada comunidad y ciudad autónoma española puede ampliar estos grupos de vacunación financiados.

En la actualidad el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV- AEP) recomienda la vacunación sistemática universal frente al VPH, tanto a chicas como a chicos, preferentemente a los 12 años22. En este sentido, varias comunidades autónomas ya han comunicado su decisión de incluir a los niños en la vacunación financiada frente al VPH. El 30 de agosto de 2022 la Generalitat de Catalunya ha modificado su calendario de vacunaciones sistemáticas para incorporar a los chicos de sexto de primaria (11-12 años) a partir del curso escolar 2022-202323.

Por otro lado, en los últimos años ha ido apareciendo evidencia científica que demuestra cómo los esquemas de dosis única proporcionan una eficacia comparable a la de los regímenes de dos o tres dosis. Por ello, en abril de 2022, el grupo de expertos de inmunización (SAGE, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado actualizar los esquemas de dosis para el VPH de la siguiente manera24:

• Un esquema de una o dos dosis para el objetivo principal de las niñas de 9 a 14 años.
• Un esquema de una o dos dosis para las mujeres jóvenes de 15 a 20 años.
• Dos dosis con un intervalo de 6 meses para las mujeres mayores de 21 años.
• Las personas inmunodeprimidas, incluidas las que tienen el VIH, deben recibir tres dosis si es posible, y si no, al menos dos.

En España, de momento, no se han modificado los esquemas vacunales acorde a esta recomendación de la OMS.

4. Seguridad y efectos secundarios

La seguridad de las vacunas frente al VPH ha quedado demostrada 1) en los ensayos clínicos, realizados previamente a su comercialización, 2) en los estudios de seguridad postcomercialización y 3) en los informes periódicos de las principales Agencias de Farmacovigilancia. Un informe realizado por el Comité Asesor Global sobre seguridad de las vacunas de la OMS (GACVS, por sus siglas en inglés), tras revisar una gran cantidad de estudios e informes de notable calidad metodológica, ha manifestado que no se han encontrado efectos adversos de preocupación achacables a la vacuna frente al VPH más allá de la anafilaxia y el síncope (siendo ambos similares a los descritos para otras vacunas) y sigue considerando que la vacunación frente al VPH es extremadamente segura25.

Al igual que con otras vacunas y medicamentos, las vacunas frente al VPH no están libres de efectos adversos. Entre los locales figuran dolor, eritema o inflamación en el punto de inyección. Los síntomas sistémicos más comunes son la fiebre, fatiga, dolor de cabeza y dolor muscular11,12,13. Todos ellos de intensidad leve o moderada, se resuelven con poca analgesia y no producen una limitación importante en la vida de las personas que se han vacunado.

5. Las vacunas frente al VPH ¿funcionan realmente?.

La implementación desde 2007 de los programas de vacunación sistemática contra el VPH a nivel mundial (mas de 100 países en la actualidad) ha permitido disponer, hoy en día, de datos acerca de la capacidad preventiva de estas vacunas frente al VPH y sus consecuencias en la vida real.

Una revisión sistemática y metanálisis (65 estudios; 14 países desarrollados; 60 millones de sujetos; 8 años de seguimiento) demuestra como las personas vacunadas frente al VPH presentan, de forma estadísticamente significativa, una menor prevalencia de VPH 16 y 18, una menor proporción de verrugas anogenitales, y de lesiones cervicales de alto grado (CIN 2+)26.

Recientemente, tres estudios de base poblacional, con datos obtenidos a partir de Registros de Cáncer Nacionales (Suecia, Dinamarca y Escocia) ha demostrado como las mujeres que se vacunan frente al VPH tienen menor riesgo de padecer un cáncer de cérvix:

• Reducción de riesgo de un 88% en mujeres vacunadas hasta los 17 años de edad y reducción de riesgo de un 53% en mujeres vacunadas entre los 17 y los 30 años de edad27.
• Reducción de riesgo de un 86% en mujeres vacunadas hasta los 16 años de edad28.
• Reducción de riesgo de un 87% en mujeres vacunadas entre los 12 y 13 años de edad29.

6. Mitos y falsas creencias.

6.1. Una vez iniciadas las relaciones sexuales o una vez que se ha tenido contacto con el VPH, ¿para qué vacunarse?.

La mayor efectividad de las vacunas frente al VPH se obtiene si se administran antes de haber iniciado las relaciones sexuales. Es la única forma de garantizar que la persona vacunada no ha estado expuesta al virus. Sin embargo, vacunarse frente al VPH una vez que se han iniciado las relaciones sexuales puede ofrecer los beneficios siguientes30:

• Las mujeres adultas sin infección previa o actual por los tipos vacunales (población naïve) tienen el máximo beneficio vacunal.
• Las mujeres adultas con infección por alguno de los tipos vacunales obtienen alta protección frente al resto de tipos. Es importante no olvidar que las vacunas profilácticas frente al VPH no tienen efecto terapéutico: no modifican el curso de las infecciones existentes.
• Las mujeres con infecciones por VPH previas y aclaramiento viral (ADN negativas) pueden protegerse de la reinfección y reactivación.

6.2. Las personas adultas no se pueden vacunar frente al VPH.

El riesgo de adquirir nuevas infecciones por el VPH permanece significativamente alto a lo largo de toda la vida en las personas sexualmente activas. En las mujeres mayores de 45 años este riesgo se estima en un 12,4%31. Ello puede ser debido al contacto sexual con nuevas parejas o bien a la reactivación de virus latentes32 (debido a la inmunosenescencia propia de la edad). Además, la probabilidad de persistencia viral aumenta con la edad, y ello incrementa el riesgo de desarrollar lesiones precursoras o cáncer de cuello de útero.

Todo lo anterior justifica que las personas mayores de 25 años puedan beneficiarse de la vacunación frente a VPH10. Diversos estudios han demostrado que la vacunación frente al VPH en la mujer adulta tiene una eficacia preventiva muy alta y su perfil de seguridad es comparable al de las cohortes de vacunación sistemática30.

A pesar de lo anterior, en España, la cobertura de vacunación acumulada frente al VPH en mujeres de entre 15 y 55 años no incluidas en los programas de vacunación actuales sigue siendo muy baja (4% entre los años 2007-2020)33.

En la actualidad no es posible fijar un límite superior de edad, a partir del cual, no se deba recomendar la vacunación frente al VPH. La edad no es el único aspecto a tener en cuenta a la de recomendar o no esta vacuna. Así, en personas mayores de 25 años, esa recomendación vacunal debe realizarse de forma individualizada y basarse en las características de cada paciente y en el criterio clínico del profesional sanitario34. No olvidemos que las personas deben conocer su derecho a estar informadas del beneficio que les ofrece la vacunación frente al VPH35.

6.3. Si tienes pareja estable no hace falta que te vacunes frente al VPH

La estabilidad de la pareja no es razón suficiente para no vacunarse frente al VPH. Esto es así por dos motivos fundamentalmente. Primero, porque no es posible predecir si esa estabilidad se mantendrá en el tiempo. Y segundo porque es posible que, en un momento dado, en nuestra pareja se reactiven virus latentes de infecciones pasadas. De tal forma que si esto llega a suceder una persona puede verse expuesta a al VPH sin que ello signifique obligatoriamente que nuestra pareja ha dejado de ser estable. Es importante transmitir a nuestros pacientes que tener una infección por el VPH no es sinónimo de infidelidad.

Por último, confiar la salud propia en la estabilidad o no de nuestra pareja no es una forma segura de garantizar nuestra salud.

6.4. Las personas vacunadas frente al VPH no tienen que hacerse cribado de cáncer de cérvix o ¿para qué vacunarme frente al VPH si hago mis revisiones de forma habitual?

Para prevenir de forma eficaz el cáncer de cérvix es necesario combinar la vacunación frente al mismo junto con las pruebas de detección precoz (cribado). Una mujer vacunada frente al VPH tiene que seguir con su cribado de cáncer de cervical porque, aproximadamente, un 10% de casos está producido por tipos de VPH no incluidos en las vacunas36. La evidencia científica disponible indica que en las mujeres vacunadas frente al VPH antes de iniciar relaciones sexuales, se podría retrasar el inicio del cribado del cáncer de cérvix y finalizarlo antes de lo establecido para mujeres no vacunadas37.

Una mujer que sigue el programa de cribado de cáncer de cérvix tiene que vacunarse frente al VPH por varios motivos:

• Las pruebas de detección precoz no son eficaces al 100%.
• No existe posibilidad de realizar cribado en otras regiones que pueden estar afectadas por el virus: vagina, vulva, pene, ano y Esta justificación se aplica de igual forma a la vacunación en hombres.

En resumen, vacunar a una persona frente al VPH no es vacunarla solo frente al cáncer de cérvix.

6.5. Si a una persona se le ha realizado un tratamiento cervical por el VPH, la vacuna no le sirve.

Las mujeres tratadas por lesiones cervicales premalignas tienen un riesgo de recurrencia del 5-25%, y entre 5 y 10 veces mayor de cáncer de cuello de útero que la población general10.

Los beneficios esperados de la vacunación en mujeres tratadas son30 :

• En mujeres cuyas lesiones cervicales estén producidas por los tipos VPH no incluidos en la vacuna: protección de nuevas infecciones por tipos VPH incluidos en la
• En mujeres con lesiones producidas por alguno de los tipos VPH incluidos en la vacuna: protección frente al otro tipo y parcialmente frente a otros tipos no incluidos (protección cruzada).
• En mujeres con lesiones producidas por tipos incluidos en la vacuna y en las que se ha producido un aclaramiento post-tratamiento: protección frente a la reinfección/reactivación por el mismo tipo

Bibliografía:

1. Bennett KF, Waller J, Ryan M, Bailey JV, Marlow The psychosexual impact of testing positive for high-risk cervical human papillomavirus (HPV): A systematic review. Psychooncology. 2019;28(10):1959-1970. doi:10.1002/pon.5198.
2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157(3):218–26.
3. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm 2002;29(11):725–35.
4. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV, de Sanjose S, et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med. 2002;346(15):1105–12.
5. Anhang R, Goodman A, Goldie HPV communication: review of existing research and recommendations for patient education. CA Cancer J Clin. 2004;54(5):248–59.
6. Bosch FX. Epidemiology of human papillomavirus infections: new options for cervical cancer Salud Publica Mex [Internet]. 2003;45. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1590/]s0036-36342003000900006.
7. Gravitt The known unknowns of HPV natural history. J Clin Invest. 2011;121(12):4593-4599. doi:10.1172/JCI57149.
8. Fernández-Gracia I, Cristóbal I, Neyro Vacunas terapéuticas del virus del papiloma humano: revisión de la evidencia actual. Ginecol Obstet Mex. 2020; 88 (9): 615-624. https://doi.org/ 10.24245/gom. v88i9.4168.
9. Puig LM. Prevención del cáncer cervical: vacunación y colposcopia. Alsasua, 16. 28023. Madrid: Editores Médicos, S.A. EDIMSA;
10. AEPCC-Guía: Vacunación selectiva frente al virus del papiloma humano en poblaciones de riesgo elevado. Coordinador: Campins, M. Autores: Alemany L., Bayas J.M., Borruel N., Campins , Castellsagué X., Curran A., Díaz de Heredia C., Martínez X., Moraga-Llop F.A, Torné A. Revisores-Editores: Torné A., del Pino M. Publicaciones AEPCC. 2016; pp: 1-46. ISBN 978-84-617-6553-9.
11. FICHA TECNICA CERVARIX SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA [Internet]. Aemps.es. [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible en: https://cima.aemps.es/ cima/dochtml/ft/07419004/FT_07419004.html.
12. FICHA TECNICA GARDASIL SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA [Internet]. Aemps.es. [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible enhttps://cima.aemps.es/ cima/dochtml/ft/06357007/FT_06357007.html.
13. FICHA TECNICA GARDASIL 9 SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA [Internet]. es. [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible en: https:// cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151007002/FT_1151007002.html.
14. Wheeler CM, Skinner SR, Del Rosario-Raymundo MR, Garland SM, Chatterjee A, Lazcano- Ponce E, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04- adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double- blind, randomised controlled VIVIANE Lancet Infect Dis. 2016;16(10):1154–68.
15. Kjaer SK, Nygård M, Sundström K, Dillner J, Tryggvadottir L, Munk C, et Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedicine. 2020;23(100401):100401.
16. Kjaer SK, Nygård M, Sundström K, Munk C, Berger S, Dzabic M, et al. Long-term effectiveness of the nine-valent human papillomavirus vaccine in Scandinavian women: interim analysis after 8 years of follow-up. Hum Vaccin 2021;17(4):943–9.
17. Office of the Commissioner. FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old [Internet]. gov. 2018 [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-expanded-use- gardasil-9-include-individuals-27-through-45-years-old.
18. gov. [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible en: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/gardasil-9.
19. https://sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/calendario-y-coberturas/docs/CalendarioVacunacion_Todalavida.pdf.
20. https://sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/calendario-y-coberturas/coberturas/docs/Tabla11.pdf.
21. https://sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/calendario-y-coberturas/docs/CalendarioVacunacion_GRadultos.pdf.
22. https://apermap.com/wp-content/uploads/ap-vacunas-adolescente2021.pdf.
23. https://portaldogc.gencat.cat/utilsEADOP/PDF/8745/1925362.pdf.
24. https://who.int/news/item/11-04-2022-one-dose-human-papillomavirus-(hpv)-vaccine-offers-solid-protection-against-cervical-cancer.
25. int. [citado el 30 de agosto de 2022]. Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/255870/WER9228.pdf;jsessionid=079862C6DBD440F347893579B1ACC28F? sequence=1.
26. Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M, HPV Vaccination Impact Study Group. Population- level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. 2019;394(10197):497–509.
27. Lei J, Ploner A, Elfström KM, Wang J, Roth A, Fang F, et al. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N Engl J Med. 2020;383(14):1340–8.
28. Kjaer SK, Dehlendorff C, Belmonte F, Baandrup Real-world effectiveness of human Papillomavirus vaccination against cervical cancer. J Natl Cancer Inst [Internet]. 2021; Disponible en: http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djab080.
29. [Falcaro M, Castañon A, Ndlela B, et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet. 2021;398(10316):2084-2092. doi:10.1016/S0140-6736(21)02178-4.
30. Torné A, Bayas JM, Castellsagué X, Castro M, García E, Martínez JC; et Vaccination against cervical cancer in women outside of routine immunization programs, with or without infection by the human papilloma virus or cervical lesions. Opinion survey and recommendations. Prog Obstet Ginecol 2012;55 Supl 1:10-31 – DOI: 10.1016/S0304-5013(12)73065-0.
31. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX, et Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection of the cervix in Spain: the CLEOPATRE study. J Med Virol. 2012;84(6):947–56.
32. Maglennon GA, McIntosh PB, Doorbar J. Immunosuppression facilitates the reactivation of latent papillomavirus J Virol. 2014;88(1):710-716. doi:10.1128/JVI.02589-13.
33. Ramírez M, de la Fuente J, Andía D, José Hernández J, Fiol G, Torné A. HPV vaccination coverage in women between 15 and 55 years old in Spain: Temporal trend during the period 2007-2020. Int J Gynaecol 2022;158(3):705-713. doi:10.1002/ijgo.14067.
34. https://cdc.gov/vaccines/hcp/admin/downloads/isd-job-aid-scdm-hpv-shared-clinical-decision-making-hpv.pdf.
35. Redondo Margüello E, Bosch José X. Diez años de vacunación frente al virus del papiloma: nuevos retos y oportunidades. Semergen. 2017;43(4):263-264. doi:10.1016/ semerg.2017.04.012.
36. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048-1056. doi:10.1016/S1470-2045(10)70230-8.
37. Lees BF, Erickson BK, Huh Cervical cáncer screening: evidence behind the guidelines. Am J Obstet Gynecol. 2016 Apr;214(4):438-443. doi: 10.1016/j.ajog.2015.10.147.