Urology Lunch – Comentario editorial

El pasado 28 de septiembre tuve la oportunidad de participar en la I Edición del Urology Lunch organizado por la Sociedad Urológica Madrileña.

En ella tuve ocasión de hacer un análisis crítico, en cuanto a contenido y forma, de un artículo reciente: “The role of cytoreductive radical prostatectomy and lymph node dissection in bone-metastasic prostate cancer: A population-based study” (PMID: 37366247) publicado por la revista Cancer Medicine en agosto 2023. Dicha revista presentó este pasado año un factor de impacto 4,711, y, en referente a la oncología, se sitúa actualmente en el primer cuartil.

Sabemos que el cáncer de próstata (CP) localizado presenta una alta supervivencia al realizarse un tratamiento local, mientras que la enfermedad diseminada, y, por tanto, subsidiaria de tratamiento sistémico, presenta una supervivencia considerablemente inferior. No obstante, existe poca literatura acerca de ofertar tratamiento localizado a los pacientes con cáncer de próstata metastásico. En el único artículo publicado hasta la fecha, una revisión epidemiológica de pacientes con tumor estadio IV, se concluye que el tratamiento primario podría beneficiar la supervivencia de estos pacientes, siendo necesarios más estudios acerca de la materia (1).

Por ello, y puesto que las guías actuales no recogen información sobre prostatectomía citorreductora en pacientes oligometastásicos, se plantea el ya mencionado estudio, con la finalidad de determinar la supervivencia global (SG) y la cáncer específica (SCE) en pacientes sometidos a cirugía con y sin linfadenectomía (2).

Para ello se recogieron pacientes registrados en la SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) estadounidense entre 2010 y 2019  con CP confirmado histológicamente, con metástasis óseas (MO) y tratados con y sin cirugía citorreductora (CCR). Un total de 11271 pacientes fueron incluidos. De ellos, 317 (2,8%) fueron sometidos a CCR (2).

Se recogieron varias variables en los pacientes estudiados, incluyendo edad, raza, Gleason, estado civil, PSA al diagnóstico, año de diagnóstico, administración de quimioterapia o radioterapia previa, estadiaje clínico, localización de las metástasis y realización de linfadenectomía (LFN) , considerándose limitada al obtener hasta 12 ganglios linfáticos y extendida al obtener >12.

Con todo ello, se realizaron estudios en función de la variable; t-student, Chi-cuadrado y se describió la SG y SCE mediante curvas de Kaplan-Meier.

Así, se observó que los pacientes más frecuentemente sometidos a CCR fueron los pacientes más jóvenes, diagnosticados más recientemente, con un estadiaje T3, con metástasis óseas únicamente y sin quimioterapia previa (2).

Al realizar análisis de regresión de Cox, se obtuvo una SG y SCE superior para todos los pacientes con CCR frente a los pacientes no intervenidos, en ambos casos estadísticamente significativa (2). Desglosando por variables, se observó beneficio en supervivencia en pacientes hasta los 74 años, con PSA al diagnóstico de hasta 98 ng/mL, estadio T2-T3, N0-N1, Gleason 3+4,4+3, 9-10 y desconocido, metástasis óseas únicas, ausencia de quimioterapia previa y con y sin radioterapia previa. Ello se acompaña de curvas de Kaplan-Meier visualmente llamativas, donde a simple vista se observaría que los pacientes sometidos a CCR presentan una clara mejoría de la supervivencia frente a pacientes expuestos a tratamientos sistémicos. Asimismo, los pacientes sometidos a LFN (264) obtendrían una mejoría significativa en la supervivencia, tanto los sometidos a LFN limitada como extendida, presentando estos últimos un mayor beneficio.

El estudio, el cual invito a leer a fin de comprender mejor este comentario editorial, reconoce limitaciones, como la ausencia de datos sobre el tamaño y cantidad de metástasis óseas, la escasa cantidad de pacientes del estudio sometido a cirugía y la limitación de linfadenectomía por número de ganglios obtenidos y no por territorios anatómicos. No obstante, el análisis crítico del diseño y metodología del estudio puede hacernos caer en varios sesgos.

Con respecto a las variables analizadas, debemos asumir que la edad puede estar sujeta a sesgos de selección, puesto que los pacientes más jóvenes presentan una mayor expectativa de vida y por lo general serían más propensos a recibir tratamiento quirúrgico en nuestro entorno. La significación clínica de la valoración del estado civil no es mencionada en el artículo. Por otro lado, las metástasis son clasificadas en únicamente óseas vs óseas y otras, sin identificar claramente cuántas metástasis presentan estos pacientes ni su tamaño, lo cual puede suponer una importante limitación (incluye, por ejemplo, en el mismo grupo a pacientes con 1 única metástasis vertebral con pacientes con afectación vertebral múltiple). Otras variables divididas en dos grupos son la administración de quimioterapia y radioterapia previas. Al convertir en dicotómicas ambas (sí/no) no contamos con información sobre esquemas de fármacos, dosis administradas, número de sesiones de radioterapia y dosis acumuladas…

Merece la pena mencionar además la conversión de variables continuas como el PSA en categóricas, haciendo uso de intervalos irregulares (≤ 10, 10-50, 50-98,≥ 98) e incluyendo el grupo de pacientes cuyo PSA es desconocido en los análisis estadísticos (lo mismo ocurre con el Gleason, de tal modo que se agrupan varios pacientes con tumores de diversa índole que, para realizar un análisis más preciso deberían ser probablemente excluidos).

En lo referente  a la forma, es llamativo que el artículo presente por duplicada información, tanto en el texto como en las distintas tablas de resultados. Resulta incluso más llamativo cuando ambas se contradicen entre sí (por ejemplo, se menciona que la CCR se realiza más frecuentemente en Gleason más bajo y en estadio N1, mientras que la tabla 1 el principal grupo de tumores sometidos a cirugía son Gleason 9-10 y N0).

Con respecto a los análisis estadísticos realizados, el artículo menciona en múltiples ocasiones que corresponden a estudios multianálisis. No obstante, los resultados expuestos corresponden a una estratificación para cada variable de manera independiente (PSA, edad, estadiaje). Ello impide determinar factores de confusión e interacciones, impidiendo obtener un modelo explicativo de asociación. La estratificación por cada variable, además, supone comparaciones múltiples, así como múltiples hipótesis. Aumenta así la probabilidad de eventos raros y de rechazar hipótesis nulas. Para ello, habría que realizar correcciones estadísticas, como la corrección de Bonferroni (3). Aplicando la misma, observaríamos que una p<0,05 no sería suficiente para dar como significativo los Hazard Ratio para SCE en algunos grupos (ejemplo Gleason 4+3) mostrados en la tabla 2 del artículo (2).

Otros aspectos a señalar son el empleo de expresiones como “benefit was obvious, CCS benefits were evidente” en lugar de “resultado estadísticamente significativo”, sobre todo cuando los IC que acompañan a algunos Hazard ratio llaman la atención por ser particularmente amplios (SG para PSA 50-98 HZ 0,12 con IC 0,02-0,88).

Además, merece la pena mencionar que habría que valorar la comorbilidad asociada de los pacientes sometidos a cirugía, así como la morbilidad posterior o años de vida ajustados a edad y discapacidad. Además, debemos reflexionar sobre si los resultados significativos presentan relevancia clínica.

Por último, mencionar con respecto a este tema que la CCR en pacientes con CP oligometastásico y sus beneficios requieren de mayor número de estudios multivariable, aleatorizados, con un mayor tamaño muestral y tiempo de seguimiento.

Para terminar, creo que es importante recalcar la realización de una lectura crítica en nuestra práctica clínica e invitar a miembros de la SUM y, sobre todo, a residentes en formación, a formar parte de futuras ediciones del Urology Lunch.

Bibliografía

1. Culp, S. H., Schellhammer, P. F., & Williams, M. B. (2014). Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study. European urology, 65(6), 1058–1066. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.11.012
2. Zhai, T., Ma, J., Liu, Y., Li, H., Peng, Y., Guo, W., Jia, J., Wu, X., Jiang, H., Tian, J., & Wang, D. (2023). The role of cytoreductive radical prostatectomy and lymph node dissection in bone-metastatic prostate cancer: A population-based study. Cancer medicine, 12(16), 16697–16706. https://doi.org/10.1002/cam4.6292
3. Dunn, O. J. (1961). Multiple Comparisons Among Means. Journal of the American Statistical Association, 56(293), 52–64. https://doi.org/10.2307/2282330