García-Rayo, C; Rodríguez Antolín,A; Guerrero Ramos, F.
El cáncer de vejiga localmente avanzado y metastásico continúa representado un desafío terapéutico importante a día de hoy. Tradicionalmente, la quimioterapia basada en platino ha sido el estándar de tratamiento en estos casos. Sin embargo, sus beneficios en términos de supervivencia a largo plazo son limitados y los efectos secundarios son significativos, lo cual justifica la búsqueda de alternativas terapéuticas efectivas. (1,2)
Recientes avances en inmunoterapia han permitido explorar el potencial de inhibidores de puntos de control inmunitario, combinados con otros agentes, como opciones terapéuticas viables para estos pacientes (2). En este contexto, el ensayo EV-302, publicado en The New England Journal of Medicine, aporta evidencia robusta sobre la combinación de enfortumab vedotin y pembrolizumab como una alternativa que mejora el estándar actual de quimioterapia.
El ensayo EV-302 es un estudio de fase 3, global y abierto, en el que se aleatorizó a 886 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo de 125 centros para recibir la combinación de Enfortumab Vedotin y Pembrolizumab o quimioterapia con gemcitabina y cisplatino/carboplatino. El objetivo del estudio era comprar la eficacia (tiempo libre de progresión y supervivencia global) y la seguridad de los tratamientos. (1)
Se incluyeron pacientes con diagnóstico de Ca urotelial localmente avanzado o metastásico documentado en pruebas de imagen y confirmado histológicamente. La inclusión de pacientes con diferentes perfiles de elegibilidad para cisplatino y niveles de expresión de PD-L1 y anti-nectina-4 proporciona una amplitud poblacional, lo cual aumenta la aplicabilidad de los resultados. Entre los criterios de exclusión destaca la terapia previa con inhibidores de PD-1 o PD-L1 u otra terapia sistémica; sin embargo, durante el desarrollo del estudio se aprobó el uso del avelumab como terapia de mantenimiento en pacientes respondedores al tratamiento quimioterápico, por lo que se añadió una enmienda para permitirlo en el estudio. Se excluyeron además pacientes con diabetes no controlada, neuropatía sensitiva grado ≥2 o enfermedades autoinmunes con tratamiento sistémico en los últimos dos años. (1)
Al comparar los tratamientos, la combinación de enfortumab vedotin y pembrolizumab (EV+P) mostró una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 12.5 meses frente a 6.3 meses con quimioterapia, con una reducción del 55% del riesgo de progresión (HR=0,45; IC 95% 0.38 – 0.54; P<0.001). En términos de supervivencia global (SG), el tratamiento combinado alcanzó una mediana de 31.5 meses frente a 16.1 meses en el grupo de quimioterapia. En cuanto a la tasa de respuesta, la combinación de EV+P alcanzó unas tasas de respuesta del 66% frente al 44% de la quimioterapia, destacando la tasa de respuesta completa cercana al 30% alcanzada por el tratamiento combinado frente al 12,5% de la quimioterapia. (1)
Estos resultados destacan especialmente al ponerlos en contexto con estudios previos de inmunoterapia en cáncer urotelial avanzado. Por ejemplo, la combinación de pembrolizumab con quimioterapia en el ensayo KEYNOTE-361 no mostró una mejora significativa en la SG ni en la SLP en comparación con la quimioterapia en monoterapia (3). Otro estudio, IMvigor130, que evaluó atezolizumab junto con quimioterapia, demostró un beneficio en SLP, pero la SG no alcanzó significancia estadística (4). En contraste, el ensayo EV-302 resalta por una SLP y SG significativamente prolongada, lo que sugiere que la combinación de EV+P ofrece una ventaja clínica relevante en comparación con las combinaciones evaluadas previamente. (1)
El análisis de subgrupos revela además que la combinación mostró beneficios consistentes en pacientes con baja expresión de PD-L1, metástasis hepáticas (pacientes con peor pronóstico) y aquellos con contraindicaciones para el uso de cisplatino, sugiriendo su posible utilidad en un abanico más amplio de pacientes. Resultados similares se observaron en el estudio JAVELIN Bladder 100, en el cual el mantenimiento con avelumab mostró una prolongación en la SG en pacientes que respondieron a la quimioterapia; sin embargo, dicho estudio evaluó su uso como mantenimiento, no como terapia inicial (5). Otros estudios recientes han explorado la inmunoterapia en combinación, como el ensayo DANUBE, que evaluó durvalumab con o sin tremelimumab, pero sin resultados concluyentes en SG en comparación con la quimioterapia. (6)
Si bien los resultados del estudio EV-302 son prometedores, deben interpretarse en el contexto de las limitaciones inherentes al diseño abierto del ensayo, ya que la falta de cegamiento podría haber influido en la evaluación subjetiva de la respuesta al tratamiento. Además, debe contemplarse la dificultad para comparar directamente los subgrupos de pacientes tratados con mantenimiento de avelumab frente al tratamiento combinado. Asimismo, aunque el perfil de seguridad fue manejable, un 55,9% de los pacientes en el grupo de combinación experimentaron efectos adversos graves, lo cual enfatiza la necesidad de una monitorización exhaustiva y un enfoque personalizado en pacientes con comorbilidades. (1)
En conclusión, los hallazgos del EV-302 representan un avance significativo en el tratamiento del carcinoma urotelial avanzado representando un cambio de paradigma en su tratamiento, contribuyendo este estudio al cambio en las guías clínicas estableciéndose la combinación de (EV+P) como el nuevo estándar de tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, será crucial llevar a cabo estudios de seguimiento a largo plazo para evaluar la durabilidad de la respuesta y su impacto en la calidad de vida. (7)
BIBLIOGRAFÍA
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- Bellmunt J, De Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee JL, Fong L, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med2017;376(11):1015-26.
- Powles T, Csőszi T, Özgüroğlu M, Matsubara N, Géczi L, Cheng SYS, et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021;22(7):931-45.
- Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, Davis ID, De Santis M, Kikuchi E, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2020;395(10236):1547-57.
- Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218-30.
- Powles T, Van Der Heijden MS, Castellano D, Galsky MD, Loriot Y, Petrylak DP, et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2020;21(12):1574-88.
- J.A. Witjes (Chair), H.M. Bruins, A. Carrión, R. Cathomas, E.M. Compérat, J.A. Efstathiou, R. Fietkau, G. Gakis, A.G. van der Heijden (Vice-chair), A. Lorch, P. Mariappan, R.P. Meijer, M.I. Milowsky, Y. Neuzillet, V. Panebianco, M. Rink (Vice-chair), M. Rouanne, G.N. Thalmann Patient Advocates: J. Redlef, S. Sæbjørnsen Guidelines Associates: M. Kailavasan, A. Martini, L.S. Mertens, Guidelines Office: E-J. Smith, H. Ali EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.