Tratamientos tras la recidiva bioquímica del Cáncer de Próstata postradioterapia

1. INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata es una de las formas más comunes del cáncer entre los hombres y el tratamiento inicial a menudo incluye opciones como la radioterapia. Sin embargo, en algunos de los casos (3-10%), el cáncer puede recaer después del tratamiento inicial, lo que se conoce como recidiva bioquímica (RB).

La recidiva bioquímica en pacientes tratados con radioterapia (independientemente de si han recibido o no tratamiento hormonal asociado) quedó definida en 2005 tras una reunión de consenso en la ciudad de Phoenix (US) por un aumento de 2ng/mL o más de PSA por encima del nádir. A su vez, la recidiva bioquímica en pacientes tratados con radioterapia se puede estratificar en función del riesgo. La EAU define dos grupos en función de la probabilidad de que la enfermedad progrese a metástasis y muerte:

• Bajo riesgo: ISUP <4 o tiempo hasta recidiva bioquímica superior a 18 meses
• Alto riesgo: ISUP ≥4 o tiempo hasta recidiva bioquímica inferior o igual a 18 meses

En general, especialmente los pacientes de alto riesgo, son candidatos a tratamiento local, sin embargo, dada la morbilidad de las distintas opciones de tratamiento, es necesario obtener pruebas histológicas de la recurrencia local antes de tratarlos. La biopsia de próstata es una parte crucial del proceso diagnóstico y planificación del tratamiento, siendo un predictor importante del resultado, siempre que las biopsias se obtengan 18-24 meses después del tratamiento inicial (1).

Las pruebas de imagen pueden ser útiles también a la hora de planificar el tratamiento puesto que el beneficio de un tratamiento local de rescate ante la presencia de metástasis a distancia es incierto. La RMN ha arrojado excelentes resultados en la identificación de la recurrencia local y puede usarse para dirigir la biopsia y guiar un tratamiento local (2) aunque hay que tener en cuenta que subestima ligeramente el volumen de la recidiva (3). Por otro lado, el PET PSMA puede detectar recurrencias locales después de la radioterapia, y en este caso, la concordancia entre PET PSMA y la RMN es altamente sugestiva de recurrencia del cáncer de próstata (4).

En esta revisión haremos un resumen de las opciones de tratamiento de la recidiva local de cáncer de próstata tras radioterapia realizada con intención curativa.

2. OPCIONES TERAPEÚTICAS

VIGILANCIA

Para algunos pacientes con recidiva post-radioterapia de cáncer de próstata, especialmente en pacientes con recidiva tardía o sin signos de crecimiento agresivo (RB de bajo riesgo), la vigilancia puede ser una opción.

La vigilancia en este caso implica monitorizar regularmente los niveles de PSA (antígeno prostático específico) en sangre, así como realizar exámenes físicos (TR) y pruebas de imagen (RMN, PET-PSMA), para controlar la progresión del cáncer. La Vigilancia permite a muchos de estos pacientes evitar o retrasar otros tratamientos asociados a una alta morbilidad sin ver comprometida su supervivencia.

OBSERVACIÓN

Debe ser la norma en pacientes mayores o con comorbilidades que no sean candidatos a tratamientos de rescate. Sobre todo, en el grupo de recidiva de bajo riesgo de la EAU (intervalo hasta la recidiva >18 meses o Gleason ≤7 tras radioterapia). La mediana hasta el desarrollo de metástasis es de 8 años y de otros 5 años hasta el fallecimiento del paciente (16) por lo que en estos casos es mejor diferir el tratamiento hormonal.

PROSTATECTOMÍA RADICAL DE RESCATE

Cuando aparece la RB tras radioterapia, la prostatectomía de rescate se convierte en una opción de tratamiento importante que busca eliminar completamente la enfermedad y proporcionar un control local del cáncer.

Indicaciones y selección de pacientes:

La cirugía después de la radioterapia está asociada con una mayor probabilidad de complicaciones en comparación con la cirugía como tratamiento primario debido a los cambios anatómicos y cicatriciales en el área de la próstata y tejidos circundantes causados por la radiación. Técnicamente es más exigente (por la dificultad de identificación y preservación de estructuras importantes como los haces neurovasculares, el cuello vesical y el espacio rectovesical) y la morbilidad es mayor que la de una prostatectomía radical sin radioterapia previa. Por ello, todas las guías clínicas especifican que debería realizarse en centros con experiencia.

Los criterios de las guías EUA para considerar hacer una prostatectomía de rescate son aquellos pacientes con pocas comorbilidades, esperanza de vida ≥10 años, cáncer de próstata organoconfinado ≤T2b, grado de Gleason ≤7 y niveles de PSA preoperatorio <10ng/ml. En este tipo de pacientes los resultados de tiempo libre de recaída bioquímica, supervivencia libre de metástasis y supervivencia global a 5 años de seguimiento fueron 48.7%, 69.0% y 88.7%, respectivamente (Figs 1A, 2ª y 3A).

^{Figura 1
Supervivencia libre de RB tras PRR en todos los pacientes (A), estratificados por  LDR-braquiterapia (P = 0.04) (B) y estratificación concordante con los criterios de las guías AEU (P = 0.001) (C).}

^{Figura 2
SLM tras PRR en todos los pacientes (A) y estratificación concordante con los criterios de las guías AEU (P = 0.12) (B).}

^{Figura 3
SCE tras PRR en todos los pacientes (A) y estratificación concordante con los criterios de las guías AEU (P = 0.25) (B).}

La cirugía de rescate, comparado con la elección de la misma para tratamiento primario se asocia más a estenosis de la anastomosis (47% vs. 5.8%), retención urinaria (25.3% vs. 3.5%), fístula urinaria (4.1% vs. 0.06%), absceso (3.2% vs. 0.7%) y lesión rectal (9.2 vs. 0.6%), disfunción eréctil (99%) e incontinencia urinaria (21-90%). (6,7,8)

En cuanto a los resultados oncológicos, la prostatectomía radical de rescate demostró una supervivencia global y libre de recidiva a cinco y diez años entre 47% y el 82%, y entre el 28% y el 53%, respectivamente. El valor de PSA previo a la cirugía y el ISUP de la biopsia fueron los predictores de presencia de enfermedad confinada al órgano, progresión y supervivencia cáncer específica (7).

En un análisis multicéntrico que incluyó a 414 pacientes, la supervivencia libre de recidiva a cinco años, la supervivencia cáncer específica y la supervivencia global fueron del 56.7%, 97.7% y 92.1%, respectivamente. El estadio T ≥ T3b (OR: 2.348) y el Gleason (hasta OR 7.183 para GS > 8) fueron predictores independientes para la recidiva (9).

CRIOTERAPIA DE RESCATE

La crioablación de la próstata guiada por imagen de rescate se ha propuesto como una alternativa menos invasiva a la cirugía, ya que tiene un riesgo potencialmente menor de morbilidad y podría tener una eficacia similar. La certeza de la evidencia, por la ausencia de estudios de calidad, es baja, pero parece asociarse a una supervivencia libre de recurrencia bioquímica a los dos años del 67.49% (IC del 95%: 61.68–72.81%), y a los cinco años del 50.25% (IC del 95%: 44.10–56.40%) (5).

BRAQUITERAPIA

La braquiterapia es una alternativa a tener en cuenta en pacientes altamente seleccionados. Son candidatos, tanto a braquiterapia de alta tasa (HDR) como de baja tasa (LDR), aquellos pacientes con un buen estado general, recurrencia local histológicamente comprobada y cdatos de que el cáncer de próstata esté localizado.

En cuanto a los resultados oncológicos, la braquiterápia de rescate demostró una supervivencia libre de recurrencia bioquímica a los dos años del 77% para HDR (IC del 95%: 70–83%) y del 81% para LDR (IC del 95%: 74–86%). La supervivencia libre de recurrencia bioquímica a los cinco años fue del 60% para HDR (IC del 95%: 52–67%) y del 56% para LDR (IC del 95%: 48–63%) (5).

Como aspecto favorable, el rescate con braquiterápia presenta menor toxicidad urinaria que la cirugía y nula toxicidad gastrointestinal. Por todo ello, la braquiterapia de HDR y de LDR podría ser una opcion de tratamiento efectiva con un perfil de toxicidad aceptable. No obstante, las series publicadas son pequeñas y probablemente los datos de toxicidad estén infraestimados. En consecuencia, las recomendaciones de este tratamiento son que debería ofrecerse solo en centros con experiencia e idealmente dentro de ensayos clínicos aleatorizados o estudios de registro prospectivos.

RADIOTERAPIA

La re-irradiación con radioterapia estereotáctica es una opción potencialmente viable para tratar la recurrencia local después de la radioterapia. Esto implica administrar una dosis adicional de radiación a toda la próstata o eventualmente a la zona donde se observa la lesión confirmada como recidiva. Son candidatos aquellos pacientes con una buena puntuación IPSS, sin datos de obstrucción. Evidentemente con buen estado general y recurrencia localizada comprobada histológicamente.

Una de las principales limitaciones de la re-irradiación como tratamiento de rescate es su asociación con el aumento de riesgo de efectos secundarios graves, especialmente los genitourinarios. Se estima que, a 3 años de tratamiento, se asocia a una toxicidad genitourinaria grado 2 o más del 20,8% (IC del 95%: 13–29%) (10). También se asocia a aumento de la disfunción eréctil y a toxicidad Gastrointestinal cercana al 1% (IC del 95%: 0.1–5.1%).

El número de pacientes tratados con re-irradiación de rescate es relativamente limitado, aunque los resultados conocidos hasta ahora son alentadores; la supervivencia libre de recurrencia a dos años es del 61.6%, (IC del 95%: 52.6–69.9%) (5) y la supervivencia libre de segunda recurrencia bioquímica a tres años es de un 55% (10).

Debido a la evidencia limitada, no se pueden hacer recomendaciones sólidas. De momento, las guías recomiendan ofrecerla a pacientes seleccionados, en centros con experiencia como parte de un ensayo clínico o un estudio prospectivo bien diseñado.

HIFU

El HIFU de rescate surge como una opción alternativa de ablación térmica para el cáncer de próstata recurrente a la radiación. La falta de datos de calidad impide cualquier recomendación sobre las indicaciones para la HIFU de rescate en la práctica clínica habitual

El 54.14% (IC del 95%: 47.77–60.38%) de los pacientes tratados con HIFU de rescate estaban libres de recurrencia bioquímica a los dos años y el 52.72% (IC del 95%: 42.66–62.56%) a los cinco (5). Sin embargo, como se ha dicho, el nivel de evidencia de estos datos es bajo y los datos, por tanto, deben interpretarse con cautela.

Los principales efectos adversos y complicaciones relacionados con la HIFU de rescate incluyen incontinencia urinaria, retención urinaria, fístula rectouretral y disfunción eréctil. Como dato relevante, el 22,66% (IC del 95%: 16.98–28.85%) de los pacientes tratados con HIFU de rescate desarrollaron toxicidad genitourinaria grave (5).

Debido a que los datos del HIFU de rescate son limitados y a que existe un riesgo de morbilidad significativa asociada, se recomienda únicamente en pacientes seleccionados y en centros con experiencia, como siempre como parte de un ensayo clínico o un estudio prospectivo bien diseñado.

TRATAMIENTO HORMONAL

En cuanto a la terapia de privación androgénica, se han encontrado resultados conflictivos sobre efectividad. Algunos estudios reportaron un efecto favorable de la hormonoterapia temprana (11) mientras que otros estudios no encontraron diferencias significativas. Parece ser que los pacientes de alto riesgo, definidos por un alto grado ISUP y un corto intervalo de tiempo hasta la recidiva (menos de 18 meses), podrían beneficiarse más de la HT (temprana), especialmente aquellos con una esperanza de vida prolongada (12).

Por otro lado, se ha demostrado que la hormonoterapia intermitente no es inferior al tratamiento con hormonoterapia ininterrumpida en términos de supervivencia global y supervivencia cáncer específica (13). El objetivo de la HT debería ser mejorar la supervivencia global, posponer las metástasis a distancia y mejorar la calidad de vida. Por lo que en pacientes de edad avanzada y con comorbilidades, es preciso sopesar los efectos secundarios de la HT. En particular, en aquellos pacientes con factores de riesgo cardiovascular (14,15).

Por todo ello, la hormonoterapia de inicio precoz se reserva para aquellos pacientes con enfermedad diseminada (N+ o M+) y en aquellos pacientes N0M0 con recidiva bioquímica de alto riesgo sin posibilidad de tratamiento de rescate.

3. CONCLUSIÓN

En conclusión, el manejo del a recurrencia del cáncer de próstata después de la radioterapia presenta un desafío clínico significativo. Las opciones terapéuticas, que incluyen la prostatectomía radical, braquiterapia de rescate de alta y baja tasa, crioterapia, ultrasonido de alta intensidad (HIFU), radioterapia externa (SBRT) y la terapia hormonal, deben evaluarse cuidadosamente en función de la extensión y la agresividad de la enfermedad, así como la salud general del paciente. La decisión sobre el curso de tratamiento óptimo debe ser individualizada y discutida en detalle con el paciente, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios de cada opción. Además, se necesita una investigación continua para mejorar la compresión de la biología subyacente y desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos para abordar esta compleja situación clínica.

4. BIBLIOGRAFÍA

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