Terapia Dirigida a las Metástasis (TDM)

En los últimos años, la terapia dirigida a las metástasis (TDM) ha generado un creciente interés, motivado por los resultados de ensayos clínicos fase II que han demostrado su potencial para retrasar la progresión bioquímica y posponer el inicio de la terapia de privación androgénica (TPA) en pacientes con cáncer de próstata oligorrecurrente.

Uno de los estudios más relevantes en este contexto es el ensayo ORIOLE, un estudio fase II que aleatorizó a 54 pacientes oligorrecurrentes metacrónicos con hasta tres metástasis detectadas por imagen convencional a recibir radioterapia ablativa estereotáctica corporal (SBRT) frente a observación. Los resultados mostraron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) a los seis meses en el grupo tratado con SBRT (19% vs. 61%) y en la SLP bioquímica (11% vs. 50%) [1].

De forma similar, el estudio STOMP, otro ensayo fase II aleatorizado, incluyó a 62 pacientes hormonosensibles con 1-3 metástasis identificadas mediante PET con colina. Los participantes fueron aleatorizados a recibir TDM (mediante SBRT o cirugía) o seguimiento, con el objetivo principal de evaluar la supervivencia libre de TPA. La TDM prolongó la mediana de tiempo hasta el inicio de TPA de 13 a 21 meses, sin afectar negativamente a la calidad de vida (QoL) de los pacientes [2].

Existe consenso en algunos conceptos clave a la hora de plantear esta estrategia terapéutica. Los principales objetivos y requisitos de la TDM están definidos y ampliamente aceptados: a) Debe ser una terapia ablativa que logre erradicar todas las metástasis, poniendo el contador a cero para evitar el efecto “tumor seeding”. b) Debe retrasar la progresión asociada a la recurrencia, así como el inicio de terapias posteriores. c) La terapia empleada debe presentar excelente tolerabilidad y mínimos efectos adversos. La SBRT parece reunir todos estos requisitos y ha sido empleada en la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha [3].

También está ampliamente aceptado que el éxito de la TDM recae en la técnica de imagen empleada. Se sabe que la SLP es significativamente mayor en aquellos pacientes en los que se tratan todos los focos metastásicos identificados mediante PET PSMA, frente a aquellos en los que queda alguna metástasis fuera del esquema de tratamiento (HR 0.26; IC 95%, 0.09–0.76, p = 0.006). [1]. Así, el empleo de técnicas de imagen de alta sensibilidad como el PET-PSMA es fundamental para optimizar los resultados de la TDM.

Pese a estos hallazgos prometedores, el papel de la TDM en pacientes con enfermedad oligometastásica hormonosensible (omCPHS) sigue sin estar completamente definido ante la falta de ensayos clínicos fase III. Por este motivo, la TDM continúa siendo considerada una estrategia experimental y, tal como indican las guías clínicas europeas, la combinación de TPA con agentes dirigidos al receptor de andrógenos (ARTA) sigue siendo el tratamiento estándar [4].

Aun así, en el consenso de la Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) de 2022, el 82% de los expertos consideraron que un régimen basado en TDM constituía la opción preferida para pacientes oligorrecurrentes con 1-3 metástasis diagnosticadas mediante técnicas de imagen de nueva generación [5].

Numerosas cuestiones permanecen sin resolver: ¿Debe la TDM combinarse con tratamiento sistémico, y por cuánto tiempo? ¿Es recomendable tratar el tumor primario en pacientes con metástasis sincrónicas? ¿Cómo deben abordarse las recaídas tras TDM, incluyendo la posibilidad de retratamiento? ¿Qué rol cumple la cirugía como forma de TDM?

Uno de los objetivos clásicos de la TDM es demorar el inicio de la TPA, como se evidencia en los estudios ORIOLE y STOMP. No obstante, se reconoce que pueden existir células tumorales circulantes y micrometástasis no detectables incluso con técnicas de imagen avanzadas, lo que podría comprometer el control tumoral si se utiliza TDM en monoterapia. Esta observación ha impulsado la hipótesis de que la combinación de tratamiento sistémico con TDM podría mejorar los resultados oncológicos.

Una cohorte retrospectiva multicéntrica basada en imagen convencional mostró que la combinación de TDM con TPA se asoció con una mejora significativa en la SLP bioquímica (HR 0.43, p < 0.001), SLP a distancia (HR 0.45, p = 0.002) y SLP combinada (HR 0.44, p < 0.001) [6].

La evidencia prospectiva sobre esta combinación aún es limitada. En 2023, el ensayo EXTEND (fase II, aleatorizado) evaluó a pacientes oligometastásicos con hasta cinco lesiones según imagen convencional o PET. Los participantes fueron aleatorizados a recibir TPA sola o TPA más TDM durante seis meses. El 41% de los pacientes recibió además un ARTA (abiraterona, enzalutamida o apalutamida). Con una mediana de seguimiento de 22 meses, se observó una mayor SLP (15.8 meses vs. mediana no alcanzada, p < 0.001) y una mayor SLP tras recuperación de testosterona (6.1 meses vs. mediana no alcanzada, p = 0.03) en el grupo de combinación [7].

En la misma línea, el estudio SATURN (fase II, de un solo brazo) demostró beneficios similares en pacientes oligorrecurrentes (M1a o M1b) tratados con TDM más TPA combinado con abiraterona o apalutamida tras prostatectomía radical. [8]

En los próximos años asistiremos a la publicación de resultados de numerosos ensayos clínicos que determinarán la eficacia de la TDM en solitario y en combinación con otros agentes para el paciente oligometastásico, y que responderán a las incógnitas que todavía existen sobre la TDM. En la tabla 1 se recogen los principales ensayos clínicos que están actualmente en marcha.

Tabla 1. Ensayos clínicos fase II y III activos sobre terapia dirigida a la metástasis en combinación con otras terapias. Fuente: https://clinicaltrials.gov

Una mejor integración de terapias locales y sistémicas requiere el desarrollo de biomarcadores capaces de estratificar de forma precisa la biología tumoral. En el futuro, el uso de herramientas genómicas o transcriptómicas podría identificar de forma más adecuada a pacientes con verdadera biología oligometastásica, superando el criterio actual basado únicamente en el número de lesiones. Mutaciones en genes como TP53, BRCA1/2, ATM o Rb1 han sido propuestas como posibles biomarcadores pronósticos y predictivos de beneficio con TDM [9].

Bibliografía:

1. Phillips R, Shi WY, Deek M, et al. Outcomes of observation vs stereotactic ablative radiation for oligometastatic prostate cancer: the ORIOLE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):650–659.
2. Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2018;36(5):446–453.
3. Bukavina L, et al. Local treatment of oligometastatic prostate cancer: current perspectives. Eur Urol. 2023.
4. European Association of Urology Guidelines on Prostate Cancer. 2024 edition. https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer
5. Gillessen S, Bossi A, Davis ID, et al. Management of patients with advanced prostate cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2022. Eur J Cancer. 2023;185:178–215.
6. Deek MP, Sutera P, Jing Y, et al. Multi-institutional analysis of metastasis-directed therapy with or without androgen deprivation therapy in oligometastatic castration-sensitive prostate cancer. Eur Urol Oncol. 2024;7(6):1403–1410.
7. Tang C, Sherry AD, Haymaker C, et al. Addition of metastasis-directed therapy to intermittent hormone therapy for oligometastatic prostate cancer: the EXTEND phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2023;9(6):825–834.
8. Nikitas J, Rettig M, Shen J, et al. Systemic and Tumor-directed Therapy for Oligorecurrent Metastatic Prostate Cancer (SATURN): Primary Endpoint Results from a Phase 2 Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024;118(5):1020–1029.
9. Zhao SG, Chen WS, et al. Genomic and transcriptomic determinants of response to therapy in prostate cancer. Nat Rev Urol. 2020;17:168–183.