Resumen Congreso EMUC 2021

Chair: A. López Beltrán (Lisboa).

• Aspectos prácticos de los Test Genéticos en Cáncer de Próstata. ( E.Castro, Oncologist, Malaga).

Estudios como PROFOUND Y TRITON2 muestran como pacientes con alteraciones BRCA1 y 2 tienen mejor respuesta a los tratamientos con Inhibidores PARP (Olaparib) que aquellos que no presentan dicha mutación; sobretodo si la mutación es bialélica. También responden, aunque en menor medida, pacientes con mutaciones más infrecuentes (ATM, CDK12, CHEK2…).  En base a estos estudios, la FDA (U.S.Food and Drug Administration) ha aprobado el uso de Olaparib para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente castración (mCPRC) que han fracasado a terapias con Antiandrógenos, que sean portadores de mutaciones genéticas (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAE51C, RAD51D o RAD54L) mientras que en el su equivalente europeo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) sólo ha aprobado Olaparib para pacientes mCPRC portadores de mutación BRCA1/2.

ESMO recomienda incluir en los nuevos paneles de secuenciación (NGS panel: next generation sequencing panel) las siguientes mutaciones PTEN, ATM, PALB2, PIK3CA y ADR1 además de las mutaciones BRCA1/2 y MSI-H (Advanced microsatellite instability-high cancer (MSI-H/dMMR))

El material óptimo para realizar los estudios de secuenciación génica es el tejido prostático en fresco.  Suele haber una gran concordancia entre el material génico del tumor primario y el obtenido de las metástasis. Hay que tener en cuenta que, en los estudios mencionados, 30-50% de las muestras de los estudios fueron no válidas (muestra insuficiente, calidad subóptima de DNA, escaso tumor en la muestra). En aquellos casos en los que la muestra de tejido no permita la realización del estudio, se puede analizar el DNA tumoral circulante (ctDNA) aunque tiene menos sensibilidad si la francción ctDNA/cfDNA es baja (cfDNA: DNA circulante libre).  Los estudios de línea germinal, que se realizan en sangre o saliva, permiten permite determinar el riesgo familiar, para inclusión de familiares en Programas de seguimiento de riesgo. Los datos del estudio de línea germinal son más limitados y podemos perder hasta un 50% de pacientes candidatos a PARPi. La recomendación actual es ofrecer estudios de línea germinal a todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico.

• El mejor Radiotrazador para cada paciente (F.Ceci, Radiologist, Milan). PET-PSMA.

• PET-PSMA en la Recidiva Bioquímica (RB) tras un tratamiento local con intención curativa. Es la técnica de imagen de elección porque es capaz de identificar más lesiones con menor concentración de PSA (mediana PSA 0,5ngl) lo que podría impactar en el tratamiento de rescate a seguir (Calas, Lancet Oncology 2019). Casí un 45% de los pacientes va a ver modificado su tratamiento en situaciones de RB tras ser sometido a PET-PSMA vs tratamiento imagen estándar (CT-GO). Estos resultados se han conseguido incluso con niveles muy bajos de PSA (mediana PSA 0,5ngl).  El PET-PSMA tiene un gran valor predictivo positivo (VPP >90%)(Fendler, Jama Oncology 2019) No sólo hay una modificación del tratamiento a seguir en un  40% de los pacientes, sino que además, un 20% de pacientes que iban a recibir tratamiento radioterápico de rescate, va a ver modificado el tipo de tratamiento que iban a recibir.

Un factor muy importante a tener en cuenta es que la mayoría de las moléculas diana (target) pueden ver modificada su expresión en los distintos estadios de la enfermedad, así como sufrir modificaciones en base a los tratamientos recibidos (hormona, quimioterapia.) Sin embargo, la molécula de PSMA se expresa en todos los escenarios.

El siguiente paso es la utilización de nomogramas de recurrencia bioquímica precoz (Ceci F. Eur Jour Nuc Med Mol Imaging 2019) para seleccionar que pacientes con RB son candidatos a la realización de un PET-PSMA en este escenario. No sólo se está investigando cuándo es útil la realización de un PET-PSMA, son también la utilización del mismo para guiar la radioterapia de rescate. Si bien parece factible la realización de radioterapia de rescate guiada por PSMA/PET, habrá que determinar si realmente tiene impacto en supervivencia.

• PET-PSMA en la Estadificación del cáncer de próstata de alto riesgo previo a tratamiento local con intención curativa. Basado en los datos del ensayo ProPSMA (Hofman, M. Lancet 2020) el PET-PSMA debería ser el estándar de diagnóstico en este grupo de pacientes, sobre todo para diagnóstico de enfermedad metastásica M1b (no afectación ganglionar)
• PET-PSMA para diagnóstico precoz de metástasis en el cáncer de próstata resistente a castración (CPRCM0) de alto riesgo.  PSMA-PET detecta lesiones en 98% de los pacientes CPRCM0, de los cuales 55% de los pacientes habían sido negativos en las pruebas de estadificación convencionales (Fendler. Clin Cancer Res, 2019).
• La Teracnosis   es el siguiente campo para desarrollar. (Ravi Kumar, Hofman. Clin Canc Res 2020). La utilización de PET-PSMA no sólo con finalidad diagnóstica, sino también terapéutica, utilizando el PSMA como diana farmacológica, por ejemplo, con Olaparib.

Chair: H.G. Van Der Poel (NL)
Urologist – H.G. Van Der Poel, Amsterdam (NL) ; Urologist – T. Maurer, Hamburg (DE); Oncologist – G. De Meerleer, Leuven (BE)

• Definición y Biología de las oligometástasis.

El concepto de Oligometástasis aparece por primera vez en la literatura en 1995 (Samuel Hellman—Ralph Weichselbaum. Universidad de Chicago). Los primeros datos en la literatura proceden de series de metastasectomía radical en pacientes con cáncer renal metastásico. Estas series mostraban una mayor supervivencia en pacientes sometidos a tratamiento local de las metástasis. En publicaciones posteriores se confirman los datos iniciales (Lyon, Leibocih J Urol 2019) donde la metastasectomía completa disminuía la  probabilidad de muerte cáncer específica (HR 0,47 (95% CI 0,34-0,65, p < 0,001). En contraposición de los datos previos, la linfadenectomía sistemática en pacientes que no muestran afectación linfática en las pruebas de imagen supone una demora en la aparición de metástasis, pero no aporta beneficio en supervivencia global. Es decir, que sólo el tratamiento local de lesiones visibles en pruebas de imagen se relaciona con supervivencia y no ocurre igual cuando hacemos tratamientos profilácticos en pacientes sin afectación ganglionar.

Van Der Poel realizó una interesante reflexión sobre las distintas teorías y modos de diseminación metastásica que pueden determinar la diferente evolución de los pacientes. En una publicación reciente del grupo de Belkhir (Cancers 2021) aparece el concepto de “terapia adaptativa”; es decir, los clones celulares se pueden adaptar al tratamiento sistémico y dar lugar a nuevos clones metastásicos. La aplicación de tratamientos dirigidos a estos clones de forma selectiva (MDT: terapia dirigida a la metástasis) puede evitar estos fenómenos adaptativos al tratamiento sistémico y por lo tanto, ralentizar o progresión de la enfermedad. Siguiendo con esta línea argumental, sabemos que hasta un 23% de las metástasis linfáticas no proceden de la lesión Index (Kneppers, JCI Insight. 2019 Jan 24; 4(2)) sino de lesiones metastásticas. Si bien es cierto que el pronóstico de la enfermdad varía en función de cual sea el origen de los clones celulares, teniendo peor pronóstico las lesiones metastásicas que proceden de otras metástasis que aquellas que proceden de la lesión Index. Generalmente, los clones celulares procedentes de la lesión índex dan lugar a oligometástasis, mientras que en los estadios polimetastásicos, los clones celulares proceden no sólo de la lesión índex sino de otras metástasis. Las lesiones a nivel linfático suelen ser también policlonales.  (Gundem et al. Nature 2015). La justificación del tratamiento dirigido a la metástasis (MDT) se fundamenta en que la destrucción de los clones celulares procedentes de la lesión índex, disminuyen la probabilidad de diseminación de estos focos a metástasis secundaria evitando así la diseminación de la enfermedad. (Reeves et al. Nat Cell Biol. 2018 June; 20 (6)).

Aunque no se puede establecer una definición exacta de “oligometástasis”, Van der Poel  hace referencia al Consenso del Grupo alemán de expertos en cáncer de próstata que establece la Oligometástasis con un rango de 3-5 lesiones (excluyendo <4 ganglios linfáticos) identificadas con  PET/PSMA como prueba de imagen y con un máximo dos órganos afectados. El tipo de tratamiento (cirugía o radioterapia) dependerá de la localización de las lesiones, pero es fundamental tratar todas las lesiones visibles para poder impactar en tiempo libre de aparición de nuevas metástasis. El número y localización de las metástasis son los factores que van a determinar el tipo de tratamiento (Urol Oncol. 2020 Apr;3(2):231-238)

Conceptos nuevos que han aparecido en los últimos años son oligometástasis sincrónica vs metacrónica, oligorrecurrencia y oligopersistencia (Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1) en función del momento de diagnóstico de las lesiones y su respuesta al tratamiento dirigido. Para determinar que pacientes son candidatos a MDT se utilizan los Criterios de Palma (Clin Cancer Res 2015): edad (<65-70 años), Performance status (karnofsky > 70), enfermedad metacrónica con intervalos largos de aparición de metástasis y baja carga tumoral (pocas lesiones en órgano único). Sin lugar a duda, PET-PSMA es la prueba de elección a la hora de catalogar a un paciente como oligometastásico. En estos pacientes sería muy interesante la utilización de otras técnicas como microRNA o células tumorales circulantes (CTC) como predictores de respuesta a MDT (ORIOLE Trial).

• Papel de las Técnicas Diagnósticas.

CT y Gammagrafía ósea (GO) tienen muy baja sensibilidad (S) para la determinación de afectación linfática, pero con una especificidad (E) de 98% (punto de corte 8-10m) que varía en función de PSA, estadio clínico y Gleason.

En lo referente al PET, aunque el radiotrazador más utilizado es 68Ga-PSMA-11, hay nuevos trazadores emergentes que parecen mejorar los resultados y minimizar la duración de los estudios (18F-DCFPyL, 18F-PSMA-1007, 18F-rhPSMA7). Aunque superan los resultados de S y E de CT y GO, el PET-PSMA sigue teniendo limitaciones en lo que se refiere a la identificación de afectación linfática  (Tasa de detección Linfática de  50% con ganglios de 2.3mm  90% >4.5mm). ProPSMA es el primer ensayo prospectivo randomizado (Hofman, Lancet 2020) que muestra superioridad diagnóstica de PET-PSMA vs pruebas de imagen convencional en estadificación inicial (27%). También ha mostrado superioridad diagnóstica con respecto a PET-Colina. Sin embargo, aunque ha mostrado superioridad diagnóstica y por lo tanto, la posibilidad de modificar el tiempo de inicio o modificación de los tratamientos, de momento no se ha demostrado una clara repercusión en lo que se refiere a supervivencia.

El Whole-body PET ha conseguido incrementar 40 veces la sensibilidad del CT, precisando menos tiempo y dosis de radiación. En los próximos años veremos datos de nuevos radiotrazadores como FAP (68Ga-FAPI04), (Proteína activadora de fibroblastos), que tiene la característica de que no es válido sólo para cáncer de próstata sino para otros tipos de tumores.

• Tratamiento Radioterápico.

El primer estudio randomizado que compara SBRT como tratamiento dirigido a la metástasis con el tratamiento sistémico paliativo estándar (SOC: standard of care) es el SABR-COMET que incluye distintos tumores (mama, colon, pulmón, próstata…). En este estudio los pacientes sometidos a MDT obtienen mejores resultados en Supervivencia global (HR 0,57) y supervivencia libre progresión (HR 0,47) que cualquiera de los conseguidos con tratamientos sistémicos. Otro dato interesante a destacar derivado del estudio SABR-COMET es que el tratamiento local del paciente oligometastásico es un tratamiento coste-efectivo a medio-largo plazo vs SOC. Con más de 50 meses seguimiento hay un beneficio en supervivencia global 30% y una Supervivencia libre de progresión de 2 años, ambos significativos.

El STOMP-trial (JClinOncol Feb 2018) demuestra que el tratamiento local de la metástasis con SBRT demora el inicio de tratamientos paliativos y el tiempo libre de progresión a la resistencia a la castración (supervivencia libre CPRC) que en aquellos pacientes a los que no se aplica MDT y están en la rama de seguimiento.

Otro estudio no randomizado (Devos et al, Cancers 2020) muestra también a favor de MDT (radioterapia/cirugía) una demora en el inicio de tratamiento sistémico (SOC) de 66 meses vs aproximadamente 40meses en ausencia de MDT. La supervivencia cáncer específica es > 90% a los 8 años.

• Tratamiento quirúgico.

Hay dos estudios prospectivos sobre linfadenectomía en Cáncer de Próstata: NCT03921996 (Linfadenectomía extendida (EPLND) vs No Linfadenectomía en riesgo intermedio) y el estudio PREDICT (evaluación papel pronóstico de la linfadenectomía). El estudio STOMP (fase II) es el único prospecto sobre linfadenectomía de rescate (sLND) en la oligometástasis recurrente, con una mediana de supervivencia libre de tratamietno con deprivación androgénica (ADT) de 21meses vs 13 meses (HR 0,6).

Hay estudios retrospectivos que muestran una diferencia de 10% en la supervivencia cáncer específica en pacientes que reciben que reciben tratamiento quirúrgico sobre la oligometástasis (Steuber. Eur Urol Focus 2018).

Sabemos que las pruebas de imagen infra estadifican la afectación ganglionar recurrente en 30% pacientes (Bravi et al. Eur Urol 2020). Para identificar pacientes candidatos a MDT utilizamos nomogramas como el de Fossati et al (Eur Urol 2019) que  ayudan a calcular el riesgo de recurrencia a un año en base a: localización pélvica, número de ganglios, valor PSA y ADT adyuvante al momento del diangóstico. Para la realización de estos nomogramas se utilizó fundamentalmetne el PET-colina, tan sólo en 30% de los pacientes se utilizó PET-PSMA). De cara a mejorar los resultados y la identificación intraoperatoria de los ganglios afetados, está en desarrollo la Radiocirugía guiada (RGS) con 111In-99Tc PSMA como radiotrazadores. Estos ligandos son detectados intraoperatoriamente con Gammacamara con resultados alentadores (PSA < 0,2ng/ml en 53% de los 377p, Supervivencia libre de recidiva bioquímica de 7.8meses, tiempo libre de precisar otros 34.9meses. Esta técnica obtiene los mejores resultados cuando se trata de lesiones únicas y PSA < 1ng/ml. (Knipper et al, pendiente publicación). Están implementado la Gammacámara  intracavitaria para poder ser uitilizada en cirugía robótica. Al igual que se comentó previamente, son varios los proyectos enfocados a mejorar la selección d elos pacientes candidatos a recibir tratamientos dirigidos a la metástasis (biomarcadores, CTC) y optimizar la localización de las lesiones (PSMA-con fluorescencia).

Prostate cancer staging in 2021: Where are we, where are we going? Chairs: Radiologist – Raymond Oyen, Leuven (BE) Radiation oncologist – Michael Pinkawa, Bonn (DE) Urologist – Philip Cornford, Liverpool (GB)

• Cuales son en la actualidad los pros y contras de usar PET PSMA en el estadiaje de la enfermedad.

Sabemos por distintos estudios publicados que PET PSMA es superior a las pruebas convencionales en el estadiaje de los ganglios linfáticos previo a prostatectomía radical y linfadenectomía en la enfermedad de riesgo intermedio y sobre todo alto, resaltando la alta especificidad, en torno al 95-99% y una sensibilidad entre 40-85% y una mayor exactitud diagnóstica (AUC) sobre todo en la detección de ganglios linfáticos y en menor medida en las metástasis abdominales y óseas frente a las pruebas convencionales (91% versus 59% y 95% versus 74% respectivamente) y lo que es más importante una mayor probabilidad de implicar cambios en el tratamiento (28% versus 15%) debido a la potencial migración de pacientes hacia estadios más avanzados de la enfermedad (Hofman et al 2020).

Sin embargo, no debemos olvidar que, pese a esa mayor probabilidad de implicar cambios en el tratamiento, el valor predictivo negativo del PET PSMA disminuye en la enfermedad de alto riesgo, conforme aumenta la probabilidad de encontrar ganglios afectados en la prostatectomía, por lo que no hacer linfadenectomía basado en el resultado del PET implicaría un infraestadiaje y podría derivar en un infratratamiento (Stabile et al 2021).

Tampoco conocemos el impacto que esos cambios de tratamiento tienen en la supervivencia y no disponemos de evidencia suficiente de que los mismos tratamientos para pacientes M1 diagnosticados por pruebas de imagen convencional tengan el mismo impacto en supervivencia en pacientes que migran de estadio hacia enfermedad metastásica por PET PSMA.

Con todas estas incertidumbres las próximas guías europeas en 2022 hacen hincapié que si se usa PET PSMA o RMN de cuerpo entero para aumentar la detección de metástasis debemos asumir que no conocemos las consecuencias derivadas de los cambios surgidos en los tratamientos como consecuencia del resultado del PET.   Siguen recomendando al menos TAC y gammagrafía ósea en la enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada.

• Cuál es la mejor aproximación al paciente con recurrencia después de tratamiento con intención curativa.

No existe en la actualidad ninguna indicación de solicitar una prueba de imagen hasta que el PSA alcanza el criterio de recidiva bioquímica tras prostatectomía radical y no existe por tanto ninguna indicación de tratamiento adyuvante con radioterapia hasta no alcanzar la recidiva bioquímica, ya que la radioterapia de rescate en estos pacientes es tan efectiva como la adyuvante, tiene un 50% menos de toxicidad y además ahorra hasta un 50% de procedimientos (Parker et al2020, Kneebone et al 2020, Sargo et al 2020).

Con un PSA entre 0.2 -1 ng/ml TAC y gammagrafía ósea no tienen ningún valor por lo que no se recomiendan y la RMN podría ser útil como estadiaje local en caso de no disponer de otras técnicas más modernas.

PET-TAC PSMA con Galio-68 es en la actualidad la prueba más sensible para el diagnóstico de la recidiva bioquímica y altamente recomendada sobre todo cuando el PSA es > 1 ng/ml según nos dicen las guías europeas, alcanzando una positividad del 33%, 45%, 59%, 84%, and 95% para PSA  0-0.19, 0.2-0.49, 0.5-0.99, 1-1.99 y ≥2ng/ml respectivamente (Perera et al 2016 y 2020, Fendler et al 2019). Su especificidad ronda el 90%. Además, en respuesta a su positividad se puede llegar a indicar cambios en el tratamiento hasta en un 70% de pacientes.  Por tanto, con esta prueba de imagen vemos más cosas, lesiones microscópicas, pero debemos usarlo si va a tener impacto en el tratamiento. Queda sin embargo por dilucidar el impacto en supervivencia, es decir, saber si el tratamiento de las oligometástasis mejora la supervivencia). Por el momento podemos estar generando cierto daño en algunos pacientes.

El radiotrazador 18F fluciclovina y la colina son los hermanos pobres del Ga- PSMA con tasas de detección inferiores, pero en aquellos sitios que no tienen acceso al PSMA se podría usar.

• Pruebas de imagen en enfermedad metastásica

En el caso de la enfermedad metastásica las guías nos recomiendan no realizar de forma rutinaria gammagrafía ósea u otras modalidades de pruebas en pacientes asintomáticos si no muestran signos de recaída bioquímica, pero en el caso de pacientes que tengan dolor óseo u otro tipo de síntomas posibles de progresión hay que reestadiar la enfermedad independientemente de los niveles de PSA y la recomendación es fuerte. Aunque sabemos que es más probable que el PET-PSMA detecte micrometástasis en varones que progresan después de una primera línea de tratamiento, la cuestión pendiente es, como deberíamos aplicar esta información cuando las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad se desarrollaron con las pruebas de imagen convencionales y, por tanto, hay que ser muy cautos a la hora de extender las conclusiones de los estudios hechos con pruebas de imagen convencional a los pacientes diagnosticados con PET PSMA.

Prostate cancer multi-disciplinary case discussions from local to systemic disease (plenary 2) Chairs: Radiation oncologist – Pierre Blanchard, Villejuif (FR) Urologist – Steven Joniau, Leuven (BE)

• Como enfocar correctamente al paciente candidato a vigilancia activa

Debemos recordar que desde el punto de vista anatomo-patológico el criterio más importante a tener en cuenta en los pacientes que entran en vigilancia activa es la presencia del Gleason 6 (3+3) independientemente de los niveles de PSA, incluso si el PSA > 20 ng/ml.

 Debemos recordar el papel de las pruebas de imagen en la vigilancia activa, en especial la RMN para evaluar la progresión de lesiones previamente existentes y detectar la aparición de nuevas lesiones. En cuanto a si perdemos información si usamos la RNM biparamétrica frente a la paramétrica debemos saber que se detectan una cantidad similar de cánceres, pero sí que es cierto que algunos hallazgos en ausencia de contraste pueden limitar la valoración exacta, sobre todo la extensión local de la enfermedad, que sí que podrían tener impacto en la decisión terapéutica sobre el paciente (prostatectomía radical versus radioterapia). Debe existir siempre una correlación entre el informe anatomo-patológico con las lesiones descritas en la RMN y cuando un paciente en vigilancia activa se somete a la segunda resonancia nunca debemos obviar la segunda biopsia a sabiendas de que la RNM pierde hasta un 15% de tumores.

En cuanto al papel de los biomarcadores en la vigilancia activa. Debemos recordar que hay estudios que demuestran que los pacientes portadores de mutación BRCA cuando entran en un programa de vigilancia activa durante el seguimiento sufren un mayor porcentaje de reclasificación hacia tumores de peor histología con el paso del tiempo (Carter et al 2019); sin embargo debemos seguir atendiendo a las recomendaciones de las guías europeas y de la NCCN en cuanto a determinación de mutación germinal (pacientes metastásicos, histologías desfavorables, antecedentes familiares de CaP antes de los 60 años, o muerte por CaP, o historia familiar de múltiples canceres en una línea familiar que sugieran asociación con una mutación germinal concreta).

• Manejo paso a paso de la enfermedad oligorecurrente tras prostatectomía radical

Debemos tener presente que la mayoría de los pacientes que recurren tras prostatectomía radical presentan un patrón histológico desfavorable en la pieza y márgenes afectados. Debemos recordar que la prueba de imagen más sensible con un PSA de 0.2 ng/ml es el PET-PSMA, pero que con estos niveles la probabilidad de detectar lesiones es solo del 40%, por tanto, si el PSA progresa y hay márgenes afectados, aun en presencia de PET PSMA negativo, no debemos demorar el tratamiento de rescate. Además, si la progresión de PSA es rápida no solo debemos radiar el lecho si no también las cadenas ganglionares, aunque hayamos realizado linfadenectomía ampliada durante la prostatectomía radical, por la alta probabilidad de verse involucrados en la recidiva de la enfermedad y añadir además 6 meses de hormonoterapia sobre todo cuando el PSA con el que radiamos es > 0.50 ng/ml porque puede ayudar al control bioquímico de la enfermedad.

Conforme la enfermedad progresa el PET PSMA sigue siendo la prueba más sensible frente a TAC y gammagrafía ósea. En la enfermedad oligorecurrente y sobre todo cuando solo aparece una única lesión ósea en el PET PSMA ésta debe confirmarse con otras pruebas en aras de mejorar la capacidad predictiva positiva de la prueba. En la enfermedad oligorecurrente podemos utilizar la radioterapia dirigida a las metástasis con o sin hormonoterapia porque permite un control local de la enfermedad y además permite retrasar el inicio de tratamiento sistémico, pero no debemos olvidar que, si el paciente recurre en un plazo corto de tiempo, el tratamiento sistémico está indicado con o sin tratamiento dirigido a las metástasis, puesto que podría mejorar la supervivencia.

• Que dosis de Radioterapia es la óptima en la radioterapia de rescate y que papel tiene añadir hormonoterapia en la enfermedad con mal perfil histológico

Aunque sabemos por los resultados del ensayo clínico SAKK 09/10 que la administración de 64 Gy es igual en términos oncológicos (progresión bioquímica, clínica o supervivencia global) a la administración de 70 Gy y menos tóxica, debemos tener en cuenta que este ensayo clínico solo incluye un 25% de pacientes con Gleason ≥ 8 y solo un 10% de pT3b, por lo que 64 Gy podrían resultar insuficientes en este perfil de pacientes. Sin embargo, en este estudio no se realizó intensificación de dosis guiada por imagen por lo que podemos estar sobreestimando la toxicidad de la administración de 72 Gy.

Por tanto, dosis más alta de radioterapia y escalación guiada por imagen parecen ser las claves del tratamiento de los pacientes de alto riesgo.

La adición de hormonoterapia durante 6 meses en este tipo de pacientes, basado en los resultados del estudio GETUF AFU 16 mejoraría la supervivencia libre de progresión a 7 años, lo cual abre una ventana de curación para la enfermedad, aunque no disponemos de datos de supervivencia global todavía.

Management of recurrent prostate cancer (plenary 9) Chairs: Radiation oncologist – Michael Pinkawa, Bonn (DE) Medical oncologist – Karim Fizazi, Villejuif (FR) Urologist – Hein Van Poppel, Leuven (BE)

• Manejo de la recaída tras radioterapia

Disponemos fundamentalmente de dos opciones; prostatectomía radical o terapia focal.

Debemos recordar cuales son los criterios para seleccionar pacientes para una prostatectomía radical de rescate después de radioterapia.

El primer criterio es tener un PSA > 2 ng/ml, el segundo haber constatado una recurrencia local mediante biopsia fusión guiada por RNM, el tercero asegurar que estamos ante una enfermedad local solo mediante un PET PSMA, el cuarto excluir extensión extraprostática mediante una RNM mp, el quinto excluir que haya esclerosis del cuello vesical o estenosis de la anastomosis mediante uretrocistoscopia y el sexto que el paciente tiene que estar dispuesto a asumir cierta morbilidad local.

Cuando se dan todas estas circunstancias la cirugía es la mejor opción pues nos ofrece una alta probabilidad de encontrar una enfermedad órgano-confinada, ausencia de invasión de ganglios linfáticos, y una supervivencia a largo plazo elevada con una baja tasa de complicaciones locales y escasa incontinencia.

Sin embargo, no debemos olvidar que la terapia focal es una alternativa a la cirugía, siempre que tengamos una lesión index demostrada por RNM con una biopsia concordante. Sabemos por distintos metaanálisis que tanto las técnicas quirúrgicas como las no quirúrgicas tienen una tasa similar de recurrencia a 5 años entre un 50-60%, con una toxicidad genito-urinaria de un 21% para prostatectomía radical y de un 23% para HIFU (siendo siempre menor cuando tratamos un solo lóbulo frente a los dos lóbulos) no llegando al 10% para el resto de las técnicas como crioterapia y braquiterapia, no existiendo tampoco diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mortalidad cáncer específica se refiere.

Y en este sentido se manifiestan las guías clínicas: se les debería solo ofrecer prostatectomía radical de rescate, braquiterapia HIFU o crioablación a pacientes altamente seleccionados con una biopsia positiva de recurrencia local en un contexto de ensayo clínico o en un estudio prospectivo bien diseñado en centros experimentados.

• Terapia dirigida a las metástasis en la enfermedad recurrente

Cada vez va a ser más frecuente encontrarnos pacientes con recurrencia no metastásicos y pacientes oligometastásicos por PET PSMA con resultado negativo en pruebas de imagen convencional tras recidiva bioquímica de PSA, y debemos plantearnos cual sería el manejo más adecuado para estas lesiones encontradas en el PSMA.

Debemos recordar que las lesiones encontradas con más frecuencia en varones que tras prostatectomía radical presentan una recidiva bioquímica y un PSA < 1 ng/ml son recidivas en la pelvis afectando ganglios pélvicos en el 30.5% y el lecho en el 17.5% (Calais et al 2018).

En aquellos pacientes no metastásicos no está indicada la ADT precoz, y en todo caso debería reservarse para aquellos pacientes con tiempo de duplicación de PSA < 6-12 meses y Gleason alto, y tampoco está indicado los antiandrógenos de segunda generación en pacientes recurrentes no metastásicos ya que su inclusión en los ensayos clínicos de M1 ha sido testimonial.

Sabemos que en los pacientes M1 la intensificación de la terapia dirigida a las metástasis pueda demorar el uso de segundas líneas de tratamiento (Kucharczyk MJ et al 2020). La principal evidencia científica que tenemos a favor de la terapia dirigida a las metástasis en ese sentido procede de dos estudios prospectivos randomizados fase II (STOMP, ORIOLE) en los que se observa un amplio beneficio en supervivencia libre de hormonoterapia, y supervivencia libre de progresión.

Además, el tratamiento dirigido a las metástasis puede conseguir un buen control de la enfermedad; sabemos por los datos publicados por Deek et al.  2021, que el 40% de los pacientes consiguen un control de la progresión de la enfermedad a largo plazo, que un 35% recurren de nuevo de forma oligometastásica por lo que serían subsidiarios de una nueva terapia dirigida a las metástasis.

Sin embargo, no debemos olvidar que necesitamos más estudios que nos permitan una correcta selección de los pacientes subsidiarios de recibir tratamiento dirigido a las metástasis.

• Enfermedad recurrente hormonosensible. ¿Cuánto tratamiento sistémico se necesita? Hormonoterapia más algo más. Cambio de estadiaje con PET PSMA

Sabemos por los grupos de riesgo de Francini que los pacientes con enfermedad metastásica recurrente de bajo volumen viven una media de 8 años. Debemos recordar que un 57% de los pacientes de bajo volumen proceden de terapias locales previas.

¿Cuál es el papel de añadir docetaxel a bloqueo hormonal en los pacientes que recaen tras tratamiento local previo en forma de enfermedad metastásica de bajo volumen? Los estudios CHAARTED y GETUG-AFU 15 nos dicen que no hay beneficio en supervivencia.

Sin embargo, disponemos de evidencia de que los nuevos antiandrógenos son útiles en la enfermedad recurrente de bajo y alto volumen, por lo que podríamos usar en estos pacientes apalutamida (TITAN) y enzalutamida (ENZAMET, ARCHES) y abiraterona (STAMPEDE).

• Terapia de segunda línea en cáncer de próstata resistente a castración (terapia con péptido radio ligando versus tratamiento sistémico de primera línea)

¿Qué hacer con un paciente que progresa a antiandrógeno de segunda generación como segunda línea terapéutica en CPRC?

Las opciones en estos casos no son muchas, sobre todo cuando han progresado rápidamente y han agotado las opciones de docetaxel, abiraterona o enzalutamida (Climent MA et al 2019).

Disponemos de evidencia científica sólida de que cabacitaxel mejora supervivencia global y libre de progresión (TROPIC), que es eficaz en pacientes que han recibido docetaxel previamente(de Wit et al 2019) y que es mejor que cualquier antiandrógeno de segunda generación en esta situación en términos de supervivencia global (CARD trial). Por tanto, constituye el estándar de tratamiento en estos pacientes, como nos recomiendan las guías europeas especialmente en pacientes tratados previamente con docetaxel que progresan en los doce primeros meses de tratamiento con abiraterona o enzalutamida.

Utilizar una nueva diana como el PSMA podría tener sentido ya que los datos de supervivencia global y libre de progresión apoyan su uso frente a cabacitaxel (Sator et al 2021 y Hofman et al 2021), aunque deberíamos mejorar el diseño de dichos estudios con Lutecio PSMA para no incurrir en sesgos.