VOLUMEN 3. NÚMERO 7. JULIO-AGOSTO 2024

Pérdida de Masa Ósea en Pacientes con Cáncer de Próstata. Prevención de Fracturas y Tratamiento.

Dra. C. Quicios Dorado.
H. U. La Princesa. Madrid.

1. FISIOPATOLOGIA DE LA REMODELACION ÓSEA. VIA RANK/RANKL

En los adultos el hueso sano se encuentra constantemente en proceso de remodelación, existiendo un equilibrio entre la resorción y la formación de hueso sano. Dicho proceso está regulado por los osteoclastos y osteoblastos, así como numerosas hormonas, niveles de calcio, vitamina D, factores de crecimiento, citoquinas etc., y se basa en un mecanismo paracrino en el que los osteoblastos secretan RANKL (citoquina que se expresa en la membrana de los osteoblastos y que pertenece a la familia del Factor de Necrosis Tumoral, TNF) que se une a RANK en los osteoclastos y sus precursores estimulando la formación de los osteoclastos, su activación y su supervivencia, y por tanto aumentando la actividad osteolítica. La osteoprotegerina (OPG) media este proceso mediante su unión a RANKL, bloqueándolo e inhibiendo la resorción ósea osteoclástica. 1-4

La hormona paratiroidea (PTH) también está implicada en los procesos de lisis ósea aumentando la expresión de RANKL en células de estroma tumoral.1-4

Los estrógenos son la hormona esteroidea dominante en el proceso de regulación de la resorción ósea4. En condiciones normales, los estrógenos inhiben la resorción ósea mientras que los andrógenos promueven la formación ósea. La deficiencia de los estrógenos induce la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-6), y la estimulación del sistema RANK y RANKL activando la proliferación y diferenciación de los osteoclastos a partir de sus células precursoras en la medula ósea. Además, el déficit estrogénico bloquea la transcripción de factores de crecimiento de los osteoblastos resultando en una disminución de su actividad y un aumento de su apoptosis. Los estados hipoestrogénicos, por tanto, conllevan la formación de cavidades de resorción que superan la capacidad de reparación de los osteoblastos y que termina en la perdida de neta de masa ósea 5,6. La testosterona que llega al hueso es transformada en estrógenos por aromatasas, por lo que los varones hipogonádicos (por cualquier causa) presentan una deficiencia de estrógenos que resulta en una alteración del equilibrio de la remodelación ósea a favor de la osteólisis, con la consiguiente disminución en la DMO y aumento significativa del riesgo de fracturas.

Fig 1. Control de la actividad de los osteoclastos. Adaptado de Morote et al Actas Urol. 2011

2. OSTEOPOROSIS Y PÉRDIDA DE MASA OSEA EN PACIENTES CON CAP

2.1. OSTEOPOROSIS. DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO

La osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelética difusa caracterizada por una disminución generalizada de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fracturas por fragilidad. Se considera fractura por fragilidad la ocasionada por un traumatismo de bajo impacto 7. La resistencia ósea depende de la densidad mineral ósea (DMO) y de la calidad del hueso. La OP se produce por 3 mecanismos diferentes: imposibilidad para adquirir una masa mineral adecuada, resorción ósea excesiva o formación ósea alterada8.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de fracturas óseas por OP:

  • Sexo
  • Edad
  • Antecedente personal de fractura por fragilidad y antecedente de fractura de cadera en familiar de primer grado
  • Enfermedades (menopausia precoz, hipogonadismo, artritis reumatoide, etc.)
  • Tratamientos (glucocorticoides, agonistas de las hormonas liberadoras de gonadotropinas, aLHRH)
  • Tabaquismo y exceso de alcohol

En estos pacientes se debe valorar la DMO, que se evalúa en la columna lumbar, cuello femoral y, en casos seleccionados, en tercio distal del radio, por ser las localizaciones con mayor proporción de hueso trabecular. La absorciometría de doble energía de rayos X (DXA) es la prueba más precisa para evaluar el riesgo de fractura 8. Los resultados de la densitometría ósea (DO) se valoran por el T-score que cuantifica la pérdida de masa ósea en relación con la estimada como normal para un adulto joven (20-29 años), en forma de desviaciones estándar. Los criterios diagnósticos de osteoporosis de la OMS son9:

  • Normal: DMO T score -1
  • Osteopenia o densidad mineral ósea baja: DMO T score entre -1 y -2,49
  • Osteoporosis:  -2,5
  • Osteoporosis grave: DMO T -2,5 + fractura por fragilidad

Actualmente se recomienda combinar la DO (medición de DMO) con factores de riesgo clínicos para valorar el riesgo absoluto de fractura 7,8. Se han elaborado varios instrumentos a tal fin, siendo el más extendido la herramienta FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=4) que suma características clínico -epidemiológicas (edad, sexo, IMC y tabaquismo entre otras) y la DO, aunque su adaptación a España es inadecuada e infraestima el riesgo de fracturas osteoporóticas mayores 10.

Es importante tener en cuenta que, en el caso de pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas, la localización donde se realiza la medición de masa ósea con DXA debe estar libre de afectación metastásica.

En el estudio de los pacientes con OP se debe incluir además un hemograma y una determinación de parámetros bioquímicos elementales (función renal y hepática, calcio, albumina, fosforo, fosfatasa alcalina, tirotropina (TSH), 25-hidroxivitamina D y un proteinograma).

Los marcadores de recambio óseo (MRO) informan sobre la dinámica del recambio óseo. Diversas organizaciones internacionales (International Federation of Clinical Chemistry) recomiendan el uso del P1NP (formación) y del s-CTX (resorción). Los MRO no son útiles para el diagnóstico de la OP, pero pueden ayudar a identificar los pacientes con mayor riesgo de fractura. Sí son útiles para evaluar la respuesta terapéutica.

2.2. PÉRDIDA DE MASA ÓSEA EN CÁNCER DE PRÓSTATA

Entre los factores relacionados directamente con la pérdida de masa ósea en el cáncer de próstata:

  • Edad;
  • Cáncer de próstata propiamente dicho;
  • Tratamiento de cáncer de próstata.

Habitualmente un hombre pierde del 0.5 al 1% de su DMO, comenzando a partir de la tercera década de la vida, ya que la edad en los hombres está relacionada con un descenso en los niveles de testosterona y estradiol 11.

Los pacientes con CaP presentan una pérdida de masa ósea, atribuida a la propia enfermedad y antes de comenzar con el tratamiento, que es mayor que la sufrida por varones de la misma edad sanos. Así, un 30-40% de los pacientes con CaP antes de comenzar con la TSA presentan osteopenia y un 5-10% OP, comparados con el 27% de los pacientes sanos a la misma edad 12,13. El mecanismo de producción no está claro, y puede ser debido a un aumento la producción sérica de la IL-6 por las propias células tumorales que podría inducir una pérdida de masa ósea 14.

La terapia de supresión androgénica (TSA) es la base del tratamiento del CaP metastásico. Pero existen otras indicaciones de TSA en CaP no metastásico, como son la adyuvancia a la radioterapia en tumores de alto riesgo localizado y localmente avanzado, en el pN1 tras prostatectomía radical, así como la recidiva bioquímica tras el fracaso del tratamiento local con intención curativa 15.

La TSA origina un hipogonadismo inducido que favorece la resorción ósea y, por lo tanto, la pérdida de masa ósea, a un ritmo anual que oscila entre 4-4,6% 16. La mayor y más rápida pérdida de masa ósea inducida por castración se produce durante el primer año de tratamiento, aproximadamente un 5,55%, y en múltiples localizaciones estudiadas mediante DXA (columna lumbar, cuello femoral, triangulo de Ward, trocánter y cadera completa) 17. Esta importante pérdida de DMO inicial asociada a varones en TSA es sólo superada en 2 situaciones: pacientes postmenopáusicas tratadas simultáneamente con inhibidores de la aromatasa y análogos de la LHRH donde se pierde un 7,4%, y en mujeres con menopausia prematura inducida por quimioterapia donde la perdida es de un 7,7% 5 (Fig. 2) A partir del segundo año esta pérdida de DMO se ralentiza, oscilando entre 1,1- 2,3% anual 17.

Tanto la pérdida de masa ósea como la prevalencia de la OP aumentan con la mayor duración de la TSA, que puede llegar según los estudios a casi un 50% tras 4 años de tratamiento y a cerca del 80% tras 10 años 13. Esto se traduce en un aumento del riesgo de cualquier tipo de fractura ósea, de cadera y vertebral: hasta un 19,4% de los pacientes con CaP tratados con TSA tienen fracturas comparado con 12,6% de los pacientes con CaP sin dicho tratamiento tras 5 años de seguimiento. 18,19

Fig. 2. Tasas de perdida de DMO en función de edad y tratamientos. Adaptado de Miñana B. et al

2.3. PREVENCIÓN DE LAS FRACTURAS EN CAP. INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIRRESORTIVO (Fig. 3)

Los pacientes con CaP en TSA tienen alto riesgo de osteopenia y osteoporosis que se asocian a fracturas óseas. No todas las fracturas tienen el mismo impacto, ya que éste depende de la localización. Las fracturas vertebrales, si son múltiples, pueden originar cifosis severa e insuficiencia respiratoria.

La complicación más grave de la OP es la fractura de cadera, que se asocia con una importante morbimortalidad, deterioro en la calidad de vida y elevación del coste sociosanitario, así como con una disminución en la supervivencia global 20. Los hombres con CaP que experimentan una fractura tienen un riesgo de morir 1,38 veces superior que aquellos que no la padecen.

Es de suma importancia la prevención de pérdida de masa ósea de los pacientes con CaP en TSA. Antes del inicio de una TSA prolongada debe evaluarse la situación del riesgo basal del hueso mediante una DO y un control analítico, con reevaluación periódica en principio cada 2 años 5.

El control de adherencia al tratamiento se puede hacer mediante los MRO. Los cambios en dichos marcadores predicen la respuesta terapéutica. El efecto beneficioso del tratamiento se confirma por la evolución de la DMO y la ausencia de fracturas.

Las recomendaciones de normas de estilo de vida y dietéticas en varones con riesgo de fractura por pérdida de masa ósea son:

  • Hábitos dietéticos saludables con aporte de proteínas de 1-1,5 gr/Kg;
  • Supresión de tabaco y de alcohol;
  • Exposición solar con prudencia;
  • Ejercicio físico regular y mantenido que supone carga sobre el esqueleto, como caminar al menos 30 minutos al día. Fortalecimiento muscular y postural.
  • Aporte adecuado de calcio y vitamina D. La ingesta diaria de calcio debe ser de 1000-1200 mg/día, preferiblemente mediante la dieta habitual. La dosis diaria recomendada de vitamina D es de unas 800 UI/día. La ingesta de suplementos de calcio y vitamina D no tiene un efecto preventivo independiente sobre la aparición de la OP, pero su déficit es un importante factor de riesgo para padecerla 7.

 Tanto la bicalutamida 150 mg en monoterapia 21,22 como el tratamiento hormonal intermitente 23 son alternativas al TSA clásico que se asocian a un menor impacto sobre la pérdida de masa ósea

Indicaciones de tratamiento antirresortivo en pacientes tratados con TSA 7:  

  • Antecedentes de fractura de cadera o cuerpo vertebral
  • OP (T score -2,5 o inferior) en columna lumbar o cuello femoral
  • Osteopenia (T score -1,0 a -2,5) en columna lumbar o cuello femoral, asociada a un incremento de riesgo de fractura estimado mediante el algoritmo FRAX:
    • Probabilidad de fractura de cuello femoral a 10 años al 3%;

El tratamiento antirresortivo contempla:

1. Bifosfonatos

Los bifosfonatos (BF) son análogos sintéticos del pirofosfato endógeno. Se unen a la superficie ósea en los lugares de remodelación y son internalizados por los osteoclastos inhibiendo su acción, por lo que conllevan disminución de la resorción ósea y un aumento de la mineralización 6.

En la OP del varón en términos generales el tratamiento con BP como el alendronato, risedronato y zoledrónico, (así como el denosumab) han demostrado aumento de la DMO y disminución de fracturas vertebrales 16,24,25.

Sin embargo, en el caso concreto de varones con CaP hormonosensible no metastásico tratado con TSA, los bifosfonatos (BF) orales o parenterales han demostrado efectividad en prevenir la pérdida de masa ósea inducida por la TSA y en aumentar la DMO en la columna lumbar o en la cadera, pero existen pocos datos sobre la prevención de fracturas óseas 16:

  • El alendronato oral (70 mg/semana) ha demostrado un aumento de un 3.7% en la DMO de la columna lumbar al año de tratamiento, sin efectos secundarios destacables 26. El alendronato no está aprobado en España para el tratamiento de la OP masculina. También el risedronato oral (35 mg/semana) es eficaz en prevenir la perdida de DMO a 2 años 27.
  • El ácido zoledrónico (AZ) iv (4 mg iv durante 15 minutos) proporciona un aumento de la DMO en columna lumbar durante el primer año de tratamiento que oscila entre 4-7,93% según los estudios 28-31. También aumenta la DMO en cuello femoral, trocánter y cadera total y una disminución en los MRO. Pero incluso en los estudios de mayor seguimiento (36 meses) a pesar del efecto positivo en la DMO no existe disminución frente al placebo en la tasa de fracturas vertebrales 28. No está claro el régimen adecuado de administración, trimestral, semestral o anual (la más extendida), aunque su administración anual puede ser insuficiente en caso de osteoporosis establecida.29-31
    Entre sus efectos secundarios:

    • Reacción de fase aguda o cuadro pseudogripal: sucede en un 25-35% de los pacientes que reciben zoledronato por primera vez, aparece en las 24-36 horas siguientes a su administración y se alivia con paracetamol, desapareciendo normalmente en 3 días. Su intensidad se reduce con la administración sucesiva
    • Insuficiencia renal: los BP se desaconsejan en pacientes con filtrado glomerular (FG) ml/min.
    • Hipocalcemia
    • Osteonecrosis de maxilares (ONM): tanto en el caso de los BF como en denosumab, la incidencia de ONM es baja con las dosis usadas en para prevenir pérdida de masa ósea. Su desarrollo se relaciona con el estado de salud bucal, por lo que se recomienda correcta higiene bucal y revisión por un odontólogo antes de iniciar el tratamiento. La Sociedad Española de Reumatología sobre Osteoporosis (SEOR) no recomienda interrumpir el tratamiento con antirresortivos si se va a realizar un procedimiento dental. Solo considera suspensión temporal en caso de que existan otros riesgos adicionales de riesgo de ONM (diabetes, enfermedad periodontal, inmunodeficiencia, tabaquismo) o si el procedimiento quirúrgico va a ser extenso (exodoncia/implante). En caso de que el paciente no haya comenzado aun con el tratamiento antirresortivo, sí se debe posponer su inicio hasta la cicatrización completa de la herida quirúrgica 7.
    • Fracturas atípicas del fémur (FAF): incidencia baja, su riesgo relativo aumenta con el tiempo de exposición a los BF y, aun así, el riesgo absoluto es muy bajo en comparación con el riesgo de fracturas osteoporóticas.
    • Dolor osteoarticular y muscular difuso. Desaparece al retirar el fármaco.

2. Denosumab:

Anticuerpo monoclonal completamente humano con elevada afinidad y especificidad por RANKL que actúa neutralizando su actividad.

Un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego comparó denosumab 60mg sc/6 meses con placebo en 1468 pacientes con CaP hormonosensible no metastásico en tratamiento con TSA 32. Denosumab demostró un aumento de DMO lumbar de un 5,6%, así como de la cadera, cuello femoral y tercio distal del radio, junto con una disminución de fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses, sin existir diferencias en toxicidad.

El denosumab es bien tolerado, se puede utilizar en pacientes con FG <30 ml/min, incluso en diálisis sin necesidad de ajuste de dosis.

En cuanto a los efectos secundarios, como en el caso del AZ, a dosis de tratamiento de OP son poco frecuentes:

  • Hipocalcemia (0,1%)
  • ONM: el riesgo es bajo, similar a la población general.
  • FAF

Es importante destacar que el denosumab es el único fármaco con indicación para la prevención de la pérdida de masa mineral ósea asociada a la TSA en pacientes con cáncer de próstata y elevado riesgo de fracturas.

Sin embargo, diversas sociedades científicas como la International Osteoporosis Foundation (IOF), la SEOR, la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM), recomiendan en hombres con OP de cualquier causa bifosfonatos orales de forma semanal (risedronato), ácido zoledrónico (4 ó 5mg iv/anual) o denosumab 60 mg sc/6 meses como tratamientos de elección 7,8,16.

Existen dudas con respecto a la duración del tratamiento antirresortivo en los varones con TSA, aunque al menos se debe mantener, en aquellos en los que esté indicado, durante la duración de la TSA. En el caso de mujeres postmenopáusicas las recomendaciones 7,8 tienen el carácter de consenso de expertos al no existir estudios definitivos, y estas recomendaciones se podrían aplicar a los varones con OP. Las pacientes tratadas con:

  • Bifosfonatos: deben evaluarse a los 3 años (AZ) o a los 5 años (BF orales) de tratamiento. El tratamiento debe mantenerse si cumplen criterios de OP o antecedentes de fractura. En caso contrario se retira el tratamiento de forma temporal (“vacaciones terapéuticas”), para reintroducirlo en caso del AZ 3 años después.
  • Denosumab: deben evaluarse a los 5-10 años de tratamiento. En este caso no se recomiendan las “vacaciones terapéuticas”. Al contrario de los BF, el denosumab no se incorpora a la matriz ósea y tras su interrupción existe un aumento del recambio óseo y una rápida pérdida de masa ósea que aumentan el riesgo de desarrollar fracturas vertebrales múltiples. Por eso su interrupción se debe seguir de la administración de un BF a los 6 meses de la última dosis.

Fig 3. Recomendaciones de cuidado óseo en pacientes con TSA

BIBLIOGRAFÍA

  1. Gómez-Veiga F. et al. Avances en la prevencion y el tratamiento de las metastasis oseas en el cancer de próstata. Papel de la inhibición de RANK/RANKL. Actas Urol Esp. 2013;37(5):292-304.
  2. Khosla S. Minireview: The OPG/RANKL/RANK System. Endocrinology 2001;142(12):5050-55
  3. Castellano D. et al. The Role of RANK-Ligand inhibition in cancer: The story of denosumab. The Oncologist 2011;16:136-145.
  4. Morote y J. Planas. Pérdida de masa ósea en pacientes con cáncer de próstata sometidos a deprivación androgénica. Actas Urol Esp. 2011;35(4):232-239
  5. Miñana B et al. Salud ósea en pacientes con cáncer de próstata. Actas Urol Esp. 2014;38(10):685-693
  6. James A. Eastham. Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2007(177):17-24).
  7. Naranjo Hernández A. et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología sobre osteoporosis. Reumatol Clin 2019;15(4):188-210).
  8. Riancho JA. et al. Guías de práctica clínica en la osteoporosis postmenopausica, glucocorticoidea y del varón (actualización 2022). Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM). Rev Osteoporos Metab Miner. 2022.
  9. Schousboe JT et al. Executive Summary of the 2013 International Society for Clinical Densitometry Position Development Conference on Bone Densitometry. J Clin Densitom. 2013;16(4):455-66.
  10. Gonzalez-Macias J. et al.Probability of fractures predicted by FRAX and observed incidence in the Spanish ECOSAP Study cohort. 2012;50(1):373-7.
  11. Smith MR. et al. Low bone mineral density in hormone-naïve men with prostate carcinoma. Cancer 2001;91:2238-45.
  12. Gennari L and Bilezikian JP. Osteoporosis in men. Endocrinol Metab Clin North Am 2007;36:399-419
  13. Morote J. et al. Prevalence of osteoporosis during long-term androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology. 2007;69(3):500-4
  14. Mittan D et al. Bone los following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3656-61.
  15. Cornford P. et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG. Guidelines on Prostate Cancer 2024.
  16. Cianferotti L. et al. The prevention of fragility fractures in patients with non-metastatic prostate cancer: a position statement by the international osteoporosis foundation. Oncotarjet 2017;8(43):75646-63.
  17. Morote J. et al. Bone mineral density changes in patients with prostate cancer during the first 2 years of androgen supression. J Urol 2006;175:1679-83
  18. Smith M.R. et al. Risk. Of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol, 2006. 175: 136.
  19. Shahinian V.B. et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med, 2005 352:154
  20. Oefelein MG et al. Skeletal fractures negativeley correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002;168:1005-7.
  21. Sieber P.R. et al. Bicalutamide 150mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostatecancer. J Urol 2004;171:2272.
  22. Wadhwa VK. Et al. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int 2011;107:1923.
  23. Higano C. et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology 2004;64:1182.
  24. Xu Z. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Ther. 2017;24:e130-8
  25. Orwoll ES et al. Efficavy and safety of a once-yearly i.v. infusion of zoledronic acid 5mg versus a once-weekly 70- mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, active-controlled study. J Bone Miner Res 2010;25:2239-50.
  26. Greenspan SL et al. Effect of once-weekly oral alendronateon bone los in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. Ann Intern Med 2007;146:416-424.
  27. Choo R et al. Randomized, double-blinded, placebo-controlled, trial of risedronate for the prevention of bone mineral density loss in nonmetastatic prostate cancer patients receiving radiation therapy plus androgen deprivation therapy. Int Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85:1239-1245
  28. Denham et al. Impact of androgen suppression and zoledronic acid on bone mineral density and fractures in the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) 03.04 Randomised Androgen Deprivation and Radiotherapy (RADAR) randomized controlled trial for locally advanced prostate cancer. BJU Int 2014;114:344-353.
  29. Smith M.R. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169: 2008-12.
  30. Michaelson MD et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1038-42.
  31. Kapoor A et al. Effect of zoledronic acid on bone mineral density in men with prostate cancer receiving gonadotropin- releasing hormone analog. Prostate Cancer 2011.
  32. Smith M.R. et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361:745-55.