Nuevos tratamientos en cáncer de vejiga no músculo invasor de alto riesgo BCG-Naïve

Introducción

El tumor vesical representa globalmente la novena causa más frecuente de cáncer en todo el mundo (1). Aproximadamente el 75% de los tumores vesicales son tumores vesicales no músculo invasores (TVNMI) al diagnóstico (2) y presentan un comportamiento ampliamente heterogéneo en cuanto a sus resultados clínicos.

En este sentido, para llevar a cabo un manejo adaptado al riesgo de los pacientes y establecer una serie de recomendaciones sobre el tratamiento adyuvante y el seguimiento posterior las organizaciones urológicas internacionales han proporcionado diferentes grupos de estratificación pronóstica de acuerdo con la probabilidad de recurrencia y progresión a tumor vesical músculo invasor (TVMI), basándose en factores clínico-patológicos ampliamente reconocidos (3).

De manera particular, el subgrupo de pacientes considerados de alto riesgo representa la población que exhiben un comportamiento biológico más agresivo (3,4). Se ha observado que en esta subpoblación la tasa de recurrencia a 5 años de seguimiento puede alcanzar cifras tan altas como 50% y la tasa de progresión de hasta más de 20% (3).

En la actualidad, las guías de práctica clínica de las diferentes organizaciones urológicas internacionales siguen planteando como tratamiento estándar la inmunoterapia intravesical con el Bacillus Calmette-Güerin (BCG) (2), sin embargo, los resultados oncológicos de los pacientes con TVNMI de alto riesgo no han cambiado desde la aparición del esquema de mantenimiento con BCG (5), y por tanto, en la práctica clínica persiste la necesidad insatisfecha de encontrar nuevas opciones que mejoren los resultados clínicos de los pacientes.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio es revisar las nuevas opciones terapéuticas potenciales en el tratamiento del TVNMI de alto riesgo que no han recibido tratamiento intravesical previo con el BCG (BCG-naive).

Tratamientos Inmunoterápicos:

Inhibidores del punto de control inmunitario:

La molécula de muerte celular programada 1 (“Programmed cell death 1: PD-1”) es un receptor expresado en la superficie de las células T, que participa en el fenómeno de tolerancia inmunitaria inhibiendo en momentos determinados la respuesta mediada por células T (6). En condiciones fisiológicas, la actividad de PD-1 y su ligando PD-L1 son responsables de la activación, proliferación y secreción citotóxica de las células T en el cáncer, lo que lleva a la generación de respuesta inmunitaria antitumoral. Sin embargo, las células tumorales son capaces de bloquear la unión de estas moléculas inhibidoras (PD-1/PDL-1) para inducir tolerancia tumoral y agotamiento de las células T (7).

De manera particular, en el TVNMI de alto grado varios eventos biológicos descritos en modelos animales parecen justificar la potencial eficacia de estos agentes en el entorno de los pacientes BCG-naïve. En primer lugar, en un modelo de carcinoma urotelial murino se ha descrito la sobreexpresión de PD-L1 cuando las células son sometidas a la acción de la inmunoterapia con el BCG (8), evento que ha podido ser corroborado en tejido de carcinoma urotelial humano (9).

Adicionalmente, se ha descrito que tras la exposición al tratamiento combinado BCG/anti-PD-L1 existe un aumento significativo en el porcentaje de células T CD8+ capaces de producir granzima B, IFN-γ y TNF-α en el grupo de tratamiento combinado en comparación con los tratamientos individuales (BCG o PD-L1), lo que adicionalmente se tradujo en una disminución significativa del tamaño tumoral (8). Todos estos datos tomados en conjunto plantean la potencial actividad antitumoral que presentan estos agentes en combinación con el BCG.

En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase 3 para evaluar la eficacia de cuatro inhibidores del punto de control inmunitario en combinación con BCG. Estos ensayos son POTOMAC (durvalumab), ALBAN (Atezolizumab), CREST (sasanlimab) y KEYNOTE-676 (Pembrolizumab). Es importante destacar que, al momento de la publicación de este estudio, dos de los ensayos (POTOMAC y CREST) han completado el reclutamiento de participantes y se encuentran en la fase de seguimiento. Los otros dos ensayos (KEYNOTE-676 y ALBAN) todavía están en la etapa de reclutamiento, por lo que los resultados de estos estudios aún son desconocidos y se espera que sean informados a partir del año 2024.

En resumen, todos estos son ensayos clínicos aleatorizados fase 3, la mayor parte de ellos presentan un diseño de tres brazos, solo el ensayo clínico ALBAN ha utilizado 2 brazos en su diseño, en todos estos estudios existe un brazo de tratamiento estándar con BCG con esquemas de inducción y mantenimiento. os objetivos primarios varían según cada ensayo: en POTOMAC es la supervivencia libre de enfermedad, en KEYNOTE-676 y CREST es la supervivencia libre de eventos, y en el ensayo clínico ALBAN es la supervivencia libre de recurrencia.

Superagonista de la Interleuquina 15 (IL-15):

La IL-15 es una citocina de 15 kDa que funciona como un potente estimulador de las células T CD8+ y las células asesinas naturales (NK) a través de la activación de IL-15Rα, IL-2Rβ, e IL-2Rγ. ALT-803 [N-803 (nogapendekin alfa inbakicept), Anktiva e IL-15SA] es un superagonista de IL-15 mutante y una proteína de fusión del dímero del receptor IL-15 α Su/IgG1 Fc (10).

Aunque la eficacia de ALT-803 ha sido mostrada recientemente en un ensayo clínico de fase 3 para pacientes con TVNMI que no responde a BCG (BCG-unresponsive NMIBC) (11), en el momento de publicación del presente estudio en pacientes con enfermedad BCG-naïve solo se cuenta con datos de un ensayo clínico de fase 1b (12) en el que se incluyeron pacientes con carcinoma in situ (CIS) con o sin enfermedad Ta/T1 asociada (n=9), encontrándose tasas de respuesta completa para la combinación BCG+ALT-803 de 78%, 88% y 100% a 3, 6 y 24 meses, respectivamente. Adicionalmente, todos los pacientes estaban libres de cistectomía radical a 6 años de seguimiento, y sin recidivas lo que parece indicar que la eficacia de esta combinación podría ser a largo plazo, sin embargo, estos están siendo corroborados en un ensayo clínico aleatorizado fase IIb (NCT02138734) que se encuentra en fase de reclutamiento.

Tratamiento con quimioterapia pasiva:

Resultado de varios ensayos clínicos y metaanálisis muestran la superioridad del BCG sobre la quimioterapia en el TVNMI de intermedio y alto riesgo (13), debido al constante desabastecimiento, la combinación secuencial con Docetaxel y Gemcitabina ha ganado popularidad en los Estados Unidos. En este sentido, un análisis retrospectivo reciente que involucró 314 pacientes con TVNMI de alto riesgo 174 recibieron BCG y 138 la combinación Gemcitabina/Docetaxel (14) encontró que la combinación de quimioterápicos parece mejorar la supervivencia libre de recurrencia global (HR: 0.56, 95% CI: 0.34 – 0.92) y de recurrencias de alto grado (HR: 0.57, 95% CI: 0.33 – 0.97, p=0.04). Los autores del estudio han diseñado un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 (NCT05538663) que se encuentra actualmente en reclutamiento y se espera tener los resultados para el año 2030.

Adicionalmente, existen otros ensayos clínicos en desarrollo donde se evalúa la combinación de agentes quimioterápicos con el BCG. El ensayo NCT02948543, un ensayo clínico de fase 3 que aleatoriza a los pacientes a recibir Mitomicina C en combinación con BCG o al brazo control de tratamiento estándar con BCG, el objetivo primario es la supervivencia libre de enfermedad, el tamaño muestral calculado es de 500 participantes, actualmente se encuentra en fase de reclutamiento y sus resultados finales se estiman para diciembre del 2024. De igual manera el ensayo NCT01373294, un ensayo no aleatorizado donde se evalúa la combinación de lenalidomida + BCG cuyos resultados aún no se han comunicado.

Quimioterapia asistida por dispositivos:

EMDA (“Electromotive Drug Administration”):

En los últimos años varios dispositivos han sido diseñados para facilitar la toxicidad de los quimioterápicos intravesicales en la célula tumoral. El EMDA (“Electromotive Drug Administration”), involucra la aplicación de corriente eléctrica para acelerar el movimiento de las moléculas del quimioterápico facilitando su penetración en la mucosa urotelial (15). En un estudio prospectivo, se asignaron aleatoriamente a 108 pacientes con TVNMI de alto riesgo a tres grupos de tratamiento: Mitomicina C (MMC), EMDA/MMC o BCG, todos con mantenimiento durante 1 año. Las tasas de respuesta completa a los 3 meses fueron del 28% para MMC, 53% para MMC/EMDA, y 56% para BCG; después de 6 meses, las tasas de respuesta completa fueron del 31%, 58%, y 64%, respectivamente (16).

En otro ensayo clínico se asignaron pacientes de manera aleatoria a recibir  esquema de inducción con BCG o un tratamiento secuencial de BCG y EMDA/MMC seguido de un tratamiento de mantenimiento, encontrándose que el grupo de tratamiento secuencial presentó una supervivencia libre de enfermedad más prolongada (69 meses vs 21 meses en el grupo BCG), una menor tasa de recurrencia (41,9% vs 57,9%), asi como una menor progresión (9,3% vs 21,9%), resultados que han sido corroborados en un ensayo clínico más recientes (18).

Quimiohipertermia:

La hipertermia controlada en un rango de 40-44º combinada a la quimioterapia intravesical es capaz de mejorar la acción citotóxica de los fármacos por varios mecanismos: (1) cambios en el metabolismo celular resultando en daños para el ADN induciendo la apoptosis, (2) aumento en la perfusión sanguínea y en la permeabilidad celular, lo que permite una mayor absorción de los fármacos en la pared vesical, (3) los agentes quimioterápicos parecen ser más activo con los aumentos de la temperatura (15).

Existen para su uso en la práctica clínica dos sistemas de hipertermia disponibles; el sistema Synergo (Medical Enterprises, Amsterdam, Netherlands), el cual utiliza energía de microondas de radiofrecuencia para calentar directamente la pared vesical, y el sistema COMBAT BRS (HIVEC), un sistema que permite la recirculación del quimioterápico y funciona con un intercambiador de calor que calienta y controla la temperatura a 43°C (15).

En un ensayo clínico reciente que asigno aleatoriamente 50 pacientes a recibir BCG intravesical durante 1 año o HIVEC con 40 mg de MMC (6 instilaciones semanales seguidas de 6 mensuales de mantenimiento), encontró resultados similares entre ambos grupos para su objetivo primario, así, la supervivencia libre de recurrencia a los 24 meses fue del 86.5% para HIVEC y del 71.8% para BCG (p = 0.184) en el análisis por intención de tratar, y del 95.0% para HIVEC y del 75.1% para BCG (p = 0.064) en el análisis por protocolo (19). Estos resultados han sido corroborados recientemente por un metaanálisis de ensayos clínicos (20).

Terapias diana (“Target therapies”):

Estudios preclínicos han mostrado eficacia de varios agentes diana en el TVNMI. En este sentido, en el momento actual aunque varios estudios se encuentran en curso, solo el ensayo clínico NCT04490993 es un estudio de fase 3 que ha asignado aleatoriamente pacientes con TVNMI de intermedio y alto riesgo a recibir un inhibidor selectivo de la metionina aminopeptidasa humana II (APL-1202) (21) en combinación con epirubicina o epirubicina solo, en el momento de publicación de este estudio el ensayo ha culminado su reclutamiento y se encuentra activo para el seguimiento, el objetivo primario es supervivencia libre de eventos.

Se están evaluando otras moléculas en ensayos clínicos de fase I y II. Entre ellas se encuentra la Rapamicina encapsulada (eRapa) (22), una nueva formulación de inhibidores de mTOR (la diana terapéutica de rapamicina) que está siendo estudiada en un ensayo clínico de fase II (NCT04375813). Además, se está investigando el péptido sintético Alpha1H (NCT03560479), que consiste en el dominio alfa1 de la alfa-lactoalbúmina en complejo con ácido oleico, y ha demostrado actividad antitumoral (23). También se está probando la combinación de sirólimus con BCG en un ensayo clínico de fase I (NCT02753309).

Vacunas y terapias génicas:

Aunque existe un gran interés en este campo, la evidencia actual es limitada principalmente a estudios preclínicos y ensayos clínicos en etapas tempranas. Por ejemplo, el BC-819 (inodiftagene vixteplasmid) es un plásmido recombinante de ADN que porta el gen de la cadena A de la toxina diftérica bajo la regulación del promotor del gen H19, el cual se expresa en niveles elevados solo en las células tumorales (24). En un ensayo clínico de fase 2, se ha demostrado que el BC-819 en combinación con BCG presenta actividad antitumoral y buena tolerancia (25).

Se ha observado que la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) está sobreexpresada en el carcinoma urotelial no músculo invasivo (TVNMI), y los estudios preclínicos han demostrado que el coxsackievirus A21 dirigido hacia ICAM-1 (CVA21; CAVATAK) muestra actividad oncolítica en las células de TVNMI. Además, en un ensayo clínico de fase 1 denominado CANON, se ha observado eficacia clínica del CVA21 (26).

Otras moléculas que han mostrado potencial efecto antitumoral en estudios preclínicos se encuentran actualmente en desarrollo para ser evaluadas en ensayos clínicos. Por ejemplo, la vacuna comercial Ty21a para la fiebre tifoidea ha demostrado mejorar la supervivencia en modelos murinos de tumores vesicales (27). También se encuentra en desarrollo VAX014, una inmunoterapia recombinante basada en minicélulas bacterianas que se dirige a dos heterodímeros de integrinas asociados con el TVNMI. Estudios preclínicos han demostrado la capacidad de VAX014 para prevenir la implantación y el desarrollo de tumores en un modelo de tumor vesical (28).

Conclusión:

A pesar de que el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) continúa siendo el tratamiento estándar para el carcinoma urotelial no músculo invasor de alto riesgo, los resultados oncológicos en esta subpoblación de pacientes no han experimentado mejoras significativas desde la implementación del régimen de mantenimiento con este fármaco. En la actualidad, hay varios ensayos clínicos de fase 3 en curso cuyos resultados se esperan a partir del año 2024. Como urólogos, esperamos con entusiasmo y expectación ante la posibilidad de nuevas opciones terapéuticas que puedan mejorar los resultados clínicos de nuestros pacientes sin detrimento de su calidad de vida.

REFERENCIAS

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