Hernández Arroyo, M; Gómez del Cañizo, C; Rodríguez Antolín, A; Guerrero Ramos, F
Unidad de Urooncología, Servicio de Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
Introducción
El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical continúa siendo el gold standard de tratamiento adyuvante en cáncer de vejiga no músculo infiltrante (CVNMI) de alto riesgo. Desde su publicación por Morales et al. en 1976 ha habido escuetos cambios en el tratamiento adyuvante de estos pacientes, mas allá de constatar la necesidad de hacer tratamiento de mantenimiento con BCG, con mayor eficacia si es de 3 años1, o la actual controversia en si la adyuvancia con BCG disminuye el riesgo de progresión2.
Esta necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos, ha posicionado a los pacientes que fracasan a BCG en una situación de especial vulnerabilidad y riesgo de progresión. Hasta un 50% de los pacientes con CVNMI de alto riesgo van a recidivar tras el tratamiento con BCG3, por lo que se hace preciso identificar cuáles de estos pacientes se encuentran en mayor riesgo de progresión a enfermedad musculoinfiltrante.
Las distintas clasificaciones de estos pacientes se han centrado en el tiempo hasta la recurrencia tras el tratamiento. En 2016 el International Bladder Cancer Group recomienda la clasificación de estos pacientes en “refractory” para referirse a los pacientes que recidivan durante el tratamiento con BCG o “relapsing” para aquellos que recidivan tras el tratamiento, dividiendo este último grupo en “early relapsing” para recidivas papilares de alto grado en los primeros 6 meses tras el tratamiento o carcinoma in situ (CIS) en el primer año, siendo el resto “late relapsing”. El término de “BCG unresponsive” se acuña combinando el grupo de “refractory” y el de “early relapsing» e intenta identificar de esta manera a los pacientes con baja expectativa de respuesta a repetir tratamiento con BCG4, aunque existe evidencia científica que otorga un peor pronóstico a los pacientes refractarios que a los que recidivan de forma temprana5, por lo que no se trata de un grupo perfectamente homogéneo de pacientes y es posible que cambios en esta clasificación sean necesarios en un futuro.
La recomendación actual de la guía de la Asociación Europea de Urología (EAU) para estos pacientes es la cistectomía radical, si bien se le otorga un grado de evidencia de 36. Esta indicación se sustenta en un estudio de cohortes retrospectivo publicado en 2007 por Raj et al. en el que se compara una cohorte histórica de 85 pacientes BCG unresponsive tratados con RTU vesical hasta la progresión, con una cohorte contemporánea de 129 pacientes similares en la que el 50% fueron tratados con cistectomía radical precoz, con un impacto muy positivo en la supervivencia cáncer específica (CSS) en la cohorte contemporánea7 (17382713). De este estudio se infiere que demorar la cistectomía radical hasta la evidencia de enfermedad musculoinvasiva puede tener un perjuicio en la supervivencia del paciente.
Para pacientes que rechacen o no sean candidatos a cistectomía radical, las guías de la EAU contemplan la inclusión del paciente en ensayo clínico como mejor opción, seguida de otros tratamientos que tengamos a disposición6.
A pesar de presentar excelentes resultados en concepto de CSS en este escenario, la cistectomía radical no deja de ser una cirugía mutilante y con una alta morbimortalidad (mortalidad del 8% y morbilidad del 58% a 90 días8,9), por lo que no cuesta encontrar a pacientes que rechacen o no sean aptos para esta cirugía.
El reto clínico que supone este tipo de paciente ha servido de caldo de cultivo para multitud de ensayos clínicos con distintos tratamientos, y distintas vías de administración, que ha llevado a la aprobación hasta la fecha de 3 de estos fármacos por la FDA, sin tener aún aprobación por la EMA para ninguno de ellos. En 2021 M Alvarez-Maestro et al. publican una revisión en la que recogen los ensayos disponibles en este escenario, contando 14 solo entre aquellos que utilizan inmunoterapia10. Desde entonces esa cifra ha continuado creciendo.
Para desgranar los distintos tratamientos disponibles utilizaremos el siguiente esquema:
- Fármacos aprobados por la FDA:
- Valrubicina
- Pembrolizumab
- Nadofaragene firadenovec
- Fármacos en ensayo clínico:
- N-803
- CG0070 + pembrolizumab
- Dispositivos intravesicales
- Opciones terapéuticas en ausencia de ensayos clínicos:
- Quimiohipertermia (HIVEC/RITE)
- EMDA-MMC
- Gemcitabina/docetaxel intravesical
Fármacos aprobados por la FDA
En 2016 la FDA desarrolla una guía para el desarrollo de fármacos en este contexto, en el que establece unos criterios clínicos necesarios para la aprobación de futuros fármacos. Estos criterios son una tasa de respuesta completa a 6 meses del 50%, y una respuesta mantenida del 30% a los 12 meses y del 25% a los 18 meses11.
A día de hoy solo hay tres fármacos aprobados por la FDA: valrubicina, pembrolizumab y nadofaragene firadenovec.
1. Valrubicina
Se trata de una antraciclina semisintética de administración intravesical. En el año 2000 Steinberg et al. publican un estudio de 90 pacientes BCG unresponsive con CIS, tratados con 6 instilaciones semanales de con 800mg de valrubicina12. Dinney et al. repite un estudio con un diseño similar publicado en 2012. Ambos estudios reportaron una tasa de respuesta completa del 18%. La supervivencia libre de enfermedad a los 12 meses fue del 10 y 13% respectivamente. A los 2 años reportan respuesta mantenida en el 4%13. Estos resultados distan de los criterios marcados por la FDA, a pesar de ello fueron suficientes para su aprobación. A día de hoy es un tratamiento en desuso y hay pocas líneas de investigación abiertas que sigan esta línea.
2. Pembrolizumab
Uno de los mecanismos que tienen los tumores para evadir la acción del sistema inmune es mediante a la relación de los receptores de membrana PD1 de los linfocitos T y su ligando PD-L1 expresado en las células tumorales. La interacción de estas dos moléculas inhibe la respuesta inmune que podría destruir la célula tumoral14. La expresión de PD1 y PD-L1 en las células tumorales y linfocitos T se ha relacionado con mayor agresividad del tumor, y es que por ejemplo Kates et al. compara en un estudio publicado en 2014 La expresión de PD-L1 en pacientes respondedores y no respondedores a BCG, siendo esta del 4% y del 28% respectivamente15. Los fármacos que actúan sobre PD1 o PD-L1 se denominan inhibidores del checkpoint.
El ensayo clínico fase II KEYNOTE-057, publicado en 2021 por Balar et al., con un total de 101 pacientes BCG unresponsive con CIS con o sin tumor papilar, tratados con pembrolizumab intravenoso 200mg cada 3 semanas durante 24 meses, consigue demostrar una respuesta completa del 41% a los 3 meses, con una supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 12 meses del 19.2% de los pacientes. Un 54% de efectos adversos grado 1 o 2, 11% de grado 3 y un 2% de grado 416. Aunque estos datos mejoran los de la comentada valrubicina, siguen sin ceñirse a los criterios definidos por la FDA. A pesar de ello este ensayo fue suficiente para la aprobación de pembrolizumab en monoterapia para pacientes con CIS con o sin tumor papilar BCG unresponsive17.
En la última reunión de ASCO Genitourinary 2023, se presentaron los resultados de la Cohorte B de este mismo ensayo clínico que recoge a los pacientes BCG unresponsive sin CIS, únicamente con tumor papilar Ta o T1, que muestran una DFS a los 12 y 48 meses del 43.5% y 34.9% respectivamente18.
3. Nadofaragene firadenovec
En el pasado el interferón alfa-2b ha demostrado buena tolerancia en su administración intravesical y buenos resultados clínicos, si bien su respuesta era poco duradera, habiéndose postulado la escueta exposición al mismo (1-2 horas) como probable responsable. Nadofaragene firadenovec (rAd-IFN/Syn3) es una terapia génica basada en un vector de adenovirus recombinante no replicante que entrega una copia del gen del interferón alfa-2b humano a las células uroteliales. De esta manera la propia vejiga se convierte en un biorreactor capaz de producir interferón alfa-2b19.
En 2021 Boorjian et al. publican los resultados de un ensayo clínico fase III de brazo único en el que se incluye una cohorte A de 103 pacientes BCG unresponsive con CIS con o sin tumor papilar y otra cohorte B de 48 pacientes BCG unresponsive sin CIS. Los pacientes reciben 4 instilaciones de 75ml de Nadofaragene firadenovec (3 × 10¹¹ partículas virales por ml), con una separación de 3 meses entre instilaciones. La tasa de respuesta completa en la cohorte A (CIS) es del 53.4% a los 3 meses con una DFS del 24.3% a los 12 meses. Para la cohorte B (no CIS) la tasa de respuesta completa alcanza el 72,9% a los 3 meses con una DFS a los 12 meses del 43.8%20.
Estos datos mejoran a los fármacos anteriormente descritos, con una tasa de complicaciones grado 1-2 del 66%, pero únicamente un 4% de grado 3 y sin complicaciones grado 4 o 5. Estos resultados le valieron a este fármaco para ser el primer tratamiento génico en obtener la aprobación de la FDA para pacientes con CIS BCG unresponsive con o sin tumor papilar21.
Fármacos en ensayo clínico
En este apartado trataremos las líneas de investigación abiertas que se encuentren pendientes de resultado, o que dichos resultados se encuentren pendientes de aprobación por la FDA.
Los ensayos clínicos abiertos en este momento para este escenario son muy numerosos, por lo que nos centraremos en aquellos más prometedores, o que ya hayan presentado resultados.
1. N-803 + BCG
El superagonista de la interleucina-15 (IL-15) activadora de células inmunitarias Nogapendekin alfa inbakicept (NAI), también conocido como N-803 es una IL-15 mutante que estimula los linfocitos T CD8+ y NK, actuando de forma sinérgica con BCG. Se administra forma intravesical22.
En 2022 Chamie et al. publican un ensayo clínico fase II/III con tres cohortes, una cohorte A para CIS en BCG unresponsive con o sin tumor papilar que reciben N-803 + BCG, una cohorte B para BCG unresponsive sin CIS con N-803 + BCG y una cohorte C para CIS BCG unresponsive pero que reciben N-803 en monoterapia. Los resultados arrojan una respuesta completa en la cohorte A del 71% a los 3 meses con una DFS del 61,6% a los 12 meses; y para la cohorte B una DFS del 55.4% a los 12 meses. La tasa de efectos adversos grado 1 o 2 es del 86%, grado 3 del 21% y grado 4-5 del 3%23.
Este fármaco se encuentra actualmente en trámites para su aprobación por la FDA. Los resultados presentados mejoran los de aquellos fármacos ya aprobados, pero presenta un perfil de toxicidad mayor al de nadofaragene firadenovec.
2. CG0070 + Pembrolizumab
Cretostimogene grenadenorepvec (CG0070) es un adenovirus tipo 5 oncolítico que detecta las células tumorales atacándolas directamente y replicándose en masa en su interior. Además, este adenovirus porta un transgén que activa y madura las células presentadoras de antígenos24. Su seguridad en administración intravesical ya ha sido testada, y existen ensayos clínicos abiertos que analizan su eficacia en monoterapia (BOND-003)
Por su mecanismo de acción se ha postulado un posible efecto sinérgico con pembrolizumab.
En la reunión anual de la AUA y EAU el grupo de Li et al. ha presentado resultados de un ensayo clínico fase 2 con 35 pacientes con CIS BCG unresponsive, con o sin tumor papilar, que reciben seis dosis semanales de inducción con CG0070 (1 × 1012 partículas virales por ml), seguido de una nueva inducción a los 3 meses con 3 dosis semanales en respondedores y 6 en no respondedores, y un ciclo de mantenimiento en respondedores a los 6 meses con 3 dosis semanales. Concurrentemente pembrolizumab 400mg cada 6 semanas durante 2 años. Presenta unos resultados de de respuesta completa a los 3 meses del 88% con una DFS a los 12 meses del 73%. Efectos adversos grado 3 en el 11% de los pacientes, ningún paciente con grado 4 o 524.
Los resultados son muy prometedores si bien el número de pacientes en el ensayo clínico es muy escueto.
3. Dispositivos intravesicales
Dado el mejor perfil de toxicidad de los fármacos intravesicales, gran parte de la línea investigadora sigue esta vía de administración. Para mejorar el tiempo de exposición de los pacientes fármaco, se han desarrollado dispositivos de liberación retardada como el TAR-210 que contiene erdafitinib (antiFGFR) que está siendo testado dentro del ensayo clínico ERDARIS, y el TAR-200 que contiene gemcitabina, está siendo testado dentro del ensayo clínico SUNRISE-1.
SUNRISE-1 ha presentado sus primeros resultados en la reunión anual de la AUA 2023, con una respuesta completa en la cohorte de TAR-200 en monoterapia (23 pacientes hasta el momento) del 72,7% a los 3 meses, con una mediana de seguimiento de 11 meses, sin haber alcanzado la mediana de duración de respuesta25.
Opciones terapéuticas en ausencia de ensayos clínicos
Existen alternativas terapéuticas que a pesar de no haber demostrado resultados suficientes como para ser aprobadas como tratamiento en este escenario, suponen una alternativa en pacientes BCG unresponsive que rechazan o no son aptos a la cistectomía radical, en ausencia de ensayos clínicos disponibles.
1. Quimiohipertermia
La administración de mitomicina C (MMC) en quimiohipertermia aporta ventajas teóricas sobre la administración de MMC en normotermia. Diferentes métodos y dispositivos han sido testados y comercializados.
HIVEC: Acrónimo de quimioterapia hipertérmica intravesical recirculante, consiste en un dispositivo que mantiene una temperatura estable de 41-43ºC de 40mg de MMC durante instilaciones de 60 minutos. El esquema habitual es de 4 instilaciones de inducción semanales con 6 instilaciones de mantenimiento mensuales. Un estudio de 2022 de Pijpers et al. con 56 pacientes BCG unresponsive muestra una DFS del 53% al año y del 35% a los dos años26.
RITE: Quimioterapia hipertérmica inducida por radiofrecuencia según su acrónimo en inglés. Con un esquema de 6 ciclos de inducción con ciclos de mantenimiento cada 6 semanas durante el primer año y 8 semanas durante el segundo. Tan et al. demuestra en un estudio con 48 pacientes en 2019 una DFS a los 2 años del 35%27.
2. EMDA
Similar al precepto de la quimiohipertermia, EMDA trata de mejorar la absorción y exposición de la MMC mediante a un gradiente eléctrico usando electrodos colocados dentro del catéter mediante a un fenómeno de iontoforesis. Racioppi et al. utilizando un esquema de 6 dosis semanales de inducción y 6 mensuales de mantenimiento en 26 pacientes, logran observar una tasa de DFS del 61,1% a los 12 meses28.
3. Gemcitabina/docetaxel intravesical
Las instilaciones secuenciales con gemcitabina y docetaxel han demostrado ser seguras y bien toleradas como adyuvancia en el cáncer de vejiga. Mediante a un esquema de 6 instilaciones semanales de inducción de 1g de gemcitabina, seguido de 37.5mg de docetaxel, con instilaciones mensuales durante 2 años en pacientes respondedores, aplicado en 97 pacientes, Chevuru et al. logran demostrar una DFS en pacientes con CIS del 51% al año y 43% a los dos años29.
Conclusión
El tratamiento de elección para los pacientes con cáncer de vejiga BCG unresponsive es la cistectomía radical, dado que es la que presenta mejores resultados oncológicos.
Los pacientes que rechazan o no son aptos para esta cirugía son un reto terapéutico, y acumulan gran parte de los esfuerzos investigadores sobre el cáncer de vejiga en la actualidad. Debemos incluir a estos pacientes en ensayo clínico, si tuviésemos alguno disponible, o en caso contrario ofrecer alguna otra alternativa de tratamiento disponible en nuestro centro.
Existen alternativas terapéuticas ya aprobadas por la FDA, ninguna de ellas por la EMA, y algunas que se encuentran en vías de aprobación, por lo que se esperan cambios en los próximos años.
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