La importancia de la fragmentación del DNA espermático en reproducción

Los avances en el campo de la fertilidad de las últimas décadas han permitido a millones de parejas infértiles cumplir su mayor propósito vital satisfaciendo sus deseos genésicos. Esto se puede considerar uno de los avances recientes con mayor impacto de la medicina, en lo que ha sido muy importante el desarrollo de la FIV-ICSI (fecundación in vitro e la inyección intracitoplasmática de espermatozoide) que permite conseguir un embarazo, aunque en muchos casos se desconocen las causas que han producido la infertilidad y las técnicas diagnósticas de selección de espermatozoides.

El seminograma clásico es una técnica descriptiva que tiene poca capacidad para distinguir pacientes fértiles de infértiles debido entre varios motivos a que no puede distinguir cuando el ADN está dañado. Un 15% de pacientes infértiles pueden tener un seminograma completamente normal.

Para que exista una fertilidad adecuada es muy importante que el ADN del espermatozoide este íntegro. Este se mantiene por el efecto de unos fuertes enlaces cruzados disulfuro entre protaminas, unas proteínas que se forman en el proceso de la meiosis para la compactación de la cromatina en el núcleo.

Entre un 30 y 85% de los casos de infertilidad masculina se cree que puede ser causados por la oxidación en exceso de radicales libres de oxígeno que dañan el ADN produciendo rupturas en una o en las dos cadenas de la molécula de DNA, lo que se denomina fragmentación espermática.

La fragmentación del ADN es una situación común de los espermatozoides, y se ha demostrado que un aumento de sus niveles reduce las posibilidades de concepción natural, disminuye las tasas de éxito de las técnicas de reproducción asistida, y aumenta las tasas de aborto y  malformaciones del embrión.

El daño en el ADN se puede producir por factores intrínsecos como déficit de protaminas o mutaciones genéticas que impidan la compactación del ADN o factores extrínsecos en las que aumentan los radicales libres de oxígeno y secundariamente la oxidación del espermatozoide, una célula que no tiene capacidad de reparación. Entre las causas extrínsecas pueden ser enfermedades como el varicocele o criptorquidia, cáncer, infecciones, estados inflamatorios (por ejemplo síndrome metabólico o enfermedades sistémicas), fármacos (antibióticos o antineoplásicos), calor, o hábitos insaludables de vida como una dieta rica en grasas saturadas, alcohol o tóxicos como el tabaco. (Figura 1)

Existen diferentes técnicas para estudiar la fragmentación del ADN espermático. Por un lado se encuentran los métodos encaminados a detectar las rupturas de forma directa, tanto de cadena sencilla como de cadena doble en la molécula del ADN, como es la metodología del TUNEL usando  moléculas marcadas en los extremos rotos del ADN. Por otro lado, hay técnicas de estudio de la fragmentación que se basan en medir la capacidad de la cromatina y del ADN para desnaturalizarse frente a determinados tratamientos. En este grupo se encuentran: Ensayo de la estructura de la cromatina espermática (SCSA), dispersión de la cromatina espermática (SCD) y ensayo cometa. El más usado actualmente es el SCSA, que establece un punto de corte de fragmentación >25% para la fertilidad natural, y 50% para la ICSI. Cuando se superan estos valores las tasas de fertilidad disminuyen.

En la tabla se resumen las principales técnicas de análisis de fragmentación de ADN.

A pesar del desarrollo y existencia de diferentes técnicas para cuantificar la fragmentación del DNA los datos actuales que hay entre la fragmentación de DNA y los resultados en cuanto al valor clínico pronóstico en reproducción es limitada y heterogénea. La diferencia que hay entre la cuantificación de la fragmentación del DNA por las distintas técnicas (cada una con sus puntos de corte) y los muchísimos factores implicados en la fertilidad, entre ellos la edad femenina y masculina o la reserva ovárica hacen muy complicado establecer unas claras recomendaciones específicas sobre su uso en al toma de decisiones de fertilidad. Por esto el uso rutinario en todos los pacientes es controvertido.

Las guías de la European Association of Urology 2022 en infertilidad masculina recomiendan realizar pruebas de fragmentación del ADN espermática en la evaluación de parejas con pérdida recurrente del embarazo por concepción natural, en uso de técnicas de reproducción asistida o en varones con infertilidad inexplicable.

La Sociedad de Medicina Traslacional ha establecido también unas interesantes recomendaciones de práctica clínica para las pruebas de fragmentación del ADN espermático en la infertilidad masculina, aunque por lo comentado previamente con un uso orientativo, sin establecer unos puntos de corte específicos para tomar decisiones:

• Varicocele: en pacientes con un varicocele clínico grado II o III y seminograma normal o un varicocele grado I con seminograma alterado, podría ayudar a la toma de decisión sobre la indicación su tratamiento.
• Infertilidad idiopática, abortos recurrentes, o fallo de técnicas de inseminación artificial: una alta tasa de fragmentación en estos pacientes puede orientar a la toma de decisión de hacer de forma precoz  una FIV o FIV-ICSI.
• Fallo en la FIV-ICSI. En pacientes con fallo recurrente en estas técnicas, se puede optar por usar espermatozoides testiculares mediante biopsia ya que suelen tener menos tasas de oxidación.
• Pacientes con factores de riesgo de padecer oxidación: puede ayudar a tomar la decisión de modificar tratar o modificar estos factores

La toma de decisión debe ir conjunta con la evaluación completa del caso (factores masculinos y femeninos) siendo la fragmentación una herramienta que aporta una importante información. En cualquier caso el urólogo debe hacer todo lo posible para disminuir la oxidación espermática especialmente en la modificación de los hábitos de vida y manejar los procesos clínicos que sean necesarios.

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