Inmunoterapia en cáncer urotelial localizado y metastásico: estado actual y perspectivas futuras

INTRODUCCIÓN

La implicación del sistema inmunitario en el cáncer vesical se reconoce desde la década de 1970, cuando Morales et al. publicaron en The Journal of Urology el primer estudio en humanos que evaluó la instilación intravesical del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en pacientes con carcinoma urotelial superficial no músculo-invasivo, observándose una marcada reducción en las recurrencias (1). El BCG ejerce su efecto antitumoral a través de la activación coordinada de la respuesta inmune innata y adaptativa en la mucosa vesical: tras su internalización por el urotelio, induce la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) y el reclutamiento de linfocitos T, macrófagos y células NK, que median la destrucción de las células tumorales (2). Este hallazgo marcó el inicio formal de la inmunoterapia en el cáncer de vejiga. Con la irrupción de los inhibidores de check-point inmunitarios (ICIs) desde la década del 2010 se ha buscado una mejora en la supervivencia tanto en enfermedad localizada como en enfermedad avanzada.

USO DE LA INMUNOTERAPIA EN CANCER UROTELIAL EN CONTEXTO PERIOPERATORIO (NEOADYUVANCIA/ADYUVANCIA)

El estándar histórico para el tratamiento del cáncer de vejiga musculo-invasivo localizado (estadios T2-T4aN0M0) ha sido la neoadyuvancia seguida de seguida de cistectomía radical. Se ha demostrado que la administración de esquemas basados en platinos previos a la extirpación de la vejiga mejora la supervivencia global, con un beneficio del 5-8% a los 5 años (3). Las guías clínicas, además, consideraban regímenes de cisplatino adyuvante en aquellos pacientes que no habían recibido quimioterapia neoadyuvante y con alto riesgo de recurrencia (pT3-T4 y/o N+) (4)

Han sido numerosos los ensayos clínicos que han intentado incrementar las tasas de respuesta patológica completa (RCp), supervivencia libre de recaida (SLR) y supervivencia global (SG) utilizando distintos ICIs en contexto perioperatorio.

El primero de ellos fue el estudio ABACUS, del año 2018. Se trata de un estudio fase II abierto y multicéntrico, diseñado para pacientes cisplatino-no elegibles, que recibían dos ciclos de atezolizumab (anti PD-L1) antes de la cirugía. Presentaron resultados de una RCp del 31%, con toxicidad manejable y sin retrasos en la cirugía (5). Posteriormente, el estudio PURE-01, desarrollado en población cisplatino elegible fase II, abierto y multicéntrico, en el que los pacientes recibían 3 ciclos de Pembrolizumab (anti-PD-1) alcanzando una RCp del 42% (especialmente en aquellos pacientes con alta expresión del PD-L1), y una SLR del 71% a los dos años (6) Ambos estudios formulan la hipótesis de que la inmunoterapia es segura y efectiva, pero, con la ausencia de un brazo comparador activo en un estudio fase III, impidieron que se consideraran estándar.

Posteriormente, se lleva a cabo en el año 2020 el estudio fase IB, NABUCCO, abierto y multicéntrico, que evaluó la eficacia de la combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) en el contexto neoadyuvante. El estudio logró una RCp del 46%, pero a costa de una toxicidad grado 3-4 en el 55% de los pacientes, lo que limitó su posterior aplicabilidad en estudios fase 2 y 3 (7).

En el año 2021 se publican los resultados del estudio IMvigor010, el primer ensayo clínico fase III que evalúa la eficacia y seguridad del atezolizumab como tratamiento adyuvante. Se incluyen 809 pacientes que se aleatorizan a recibir atezolizuamb vs observación. El estudio resultó negativo para su objetivo primario, pues no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo experimental y el control (HR 0.89, p=0.2446) (8).

Ese mismo año, se publica en el New England Journal of Medicine los resultados del estudio ChekMate 274: Estudio fase III, aleatorizado y doble ciego. Que evalúa la eficacia de nivolumab adyuvante en carcinoma urotelial musculo invasivo de alto riesgo tras resección radical, con o sin quimioterapia neoadyuvante. Define los criterios de alto riesgo como estado patológico avanzado (pT3-pT4a), afectación ganglionar (pN+) o no haber recibido quimioterapia neoadyuvante. El estudio presenta resultados positivos para su objetivo primario con una mejoría significativa en la SLR en el grupo de nivolumab frente al grupo placebo (20.8 meses vs 10.8 meses HR =0.7), El beneficio resultó más evidente en el grupo con expresión de PD-L1 ≥1% (HR = 0.53) (9). Los resultados de CheckMate 274 demuestran que nivolumab adyuvante reduce significativamente el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo de alto riesgo, especialmente en aquellos con PD-L1 ≥1 %, lo que valida la inmunoterapia post-cistectomía. Esto hace que tanto la FDA como la EMA aprueben el nivolumab como tratamiento adyuvante estándar. En España, el Nivolumab está aprobado para aquellos pacientes con expresión del PD-L1 en células tumorales ≥1% con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical.

Es el año 2024 donde cambia el paradigma del tratamiento perioperatorio del cáncer de vejiga musculoinvasivo, con la publicación de los resultados del ensayo Fase III NIAGARA. Este ensayo, multicéntrico, abierto y aleatorizado, se basaba en determinar si la adición de Durvalumab, un inhibidor del PD-L1, a la neoadyuvancia estándar con cisplatino y gemcitabina; seguido de adyuvancia con durvalumab, mejoraba la supervivencia. La población del estudio debía ser cisplatino elegible.

El tratamiento perioperatorio con durvalumab produjo una mejora significativa en la supervivencia libre de eventos (SLE) con un HR de 0.68 (IC 95 %: 0.56–0.82; p < 0.001), lo que representa una reducción del riesgo de recurrencia del 32 % respecto a la quimioterapia estándar. Asimismo, se observó una mejora estadísticamente significativa en la SG, con un HR de 0.75 (IC 95 %: 0.59–0.93; p = 0.0106), equivalente a una reducción del riesgo de muerte del 25 %. Así mismo, en términos de RCp, se alcanzó en el 37.3% de los pacientes tratados con durvalumab + cisplatino-gemcitabina, frente al 27.5 % con quimioterapia sola (10)

El estudio NIAGARA establece que la combinación durvalumab + quimioterapia neoadyuvante, seguida de durvalumab adyuvante, mejora significativamente la supervivencia libre de evento y la supervivencia global en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo cisplatino-eligible (10). El régimen es seguro y factible, incluso en quienes no logran RCp, y se posiciona como un nuevo estándar perioperatorio.

La tabla 1 resume los principales ensayos clínicos de ICIs en el tratamiento de cáncer urotelial en el contexto perioperatorio (neo/adyuvancia)

Tabla1:

^{Abreviaturas: ctDNA: ADN tumoral circulante; MIBC: Cáncer de vejiga músculo invasivo; RCp: Respuesta completa patológica; SG: Supervivencia global; SLE: Supervivencia libre de enfermedad; SLR: Supervivencia Libre de recaída; SOC = standard of care}

USO DE INMUNOTERAPIA EN CANCER UROTELIAL LOCALMENTE AVANZADO/METÁSTASICO.

El carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico presenta un pronóstico limitado, con una mediana de supervivencia global inferior a los 15 meses con quimioterapia basada en platino. Esto cambia con el conocimiento del papel de la vía PD-1/PD-L1 en la evasión inmunitaria del tumor. Los ICIs se han consolidado como pilares terapéuticos de las distintas guías de práctica clínica del carcinoma urotelial en etapas más avanzadas de la enfermedad, ofreciendo respuestas duraderas y mejorando la SG.

A partir del año 2017 aparecen tres estudios clave que cambian el paradigma de tratamiento.

El primero de ellos, el KEYNOTE-045, un ensayo fase III aleatorizado, plantea el uso de pembrolizumab como 2ª línea de tratamiento en cáncer urotelial avanzado con progresión a platino. La rama control fue quimioterapia a elección del investigador. Los resultados mostraron una mejora significativa en la SG: la mediana de SG fue 10.3 meses con pembrolizumab vs 7.4 meses con quimioterapia, con un HR de 0.73 (p=0.002) (11). Además, presentó menor toxicidad, con un porcentaje de efectos adversos Grado 3-4 en 15.0% vs 49.4%. Esto establece a pembrolizumab como opción de tratamiento de segunda línea, mejorando la supervivencia global y tolerancia frente la quimioterapia.

El siguiente, KEYNOTE-052, un ensayo en fase II que incluye pacientes no elegibles para cisplatino y evalúa la eficacia de pembrolizumab como tratamiento de primera línea. En este estudio, la tasa de respuesta objetiva fue del 29%, con una duración media de respuesta superior a 30 meses (12). Los pacientes con alta expresión de PD-L1 (CPS ≥10) alcanzaron respuestas de hasta el 47%. Estos resultados respaldan el uso de pembrolizumab como la primera opción terapéutica en pacientes inelegibles para regímenes con platinos.

Por último, el estudio fase II CheckMate 275. evaluó la eficacia del Nivolumab en pacientes con carcinoma urotelial metastásico que habían progresado a platino. La tasa de respuesta objetiva fue del 19.6% (más frecuentes en tumores con PD-L1 ≥1%) con una SLP de 10.3 meses (13). Aunque no comparativo, el estudio confirmó la actividad clínica y durabilidad de las respuestas con nivolumab, considerándolo como una opción de tratamiento válida tras progresión a platino.

Posteriormente, el ensayo JAVELIN Bladder 100, publicado en 2020, marcó un punto de inflexión en el manejo del carcinoma urotelial metastásico. Un ensayo fase III, multicéntrico y aleatorizado, en el que pacientes que no han progresado tras recibir 4-6 ciclos de quimioterapia basada en platinos fueron asginados a recibir avelumab (anti-PD-L1) como terapia de mantenimiento. El grupo control solo recibió tratamiento de soporte exclusivo. El estudio demostró una mejora significativa en la SG (21.4 meses con avelumab vs 14.3 meses en el control, HR 0.69 p<0.001), beneficio incluso mayor en pacientes con expresión de PD-L1 ≥1% (14). A raíz de estos resultados, el uso de avelumab como terapia de mantenimiento tras quimioterapia se ha convertido en estándar de tratamiento para pacientes sin progresión.

En octubre de 2023, se presentan los resultados del ensayo clínico EV-302/KEYNOTE A-39 en ESMO. Se trata de un estudio un estudio fase III que trata de demostrar la eficacia y seguridad de la combinación del enfortumab vedotín (EV) (anticuerpo contra la nectina-4, altamente expresada en células del carcinoma urotelial) junto con pembrolizumab, comparándola con quimioterapia estándar basada en regímenes de platino como tratamiento de primera línea de carcinoma urotelial localmente avanzado o metástasica (15). El estudió resultó positivo a favor de la combinación de EV-Pembrolizumab frente al estándar de QT tanto en SLP (mSLP 12.5 meses con EV+P vs 6.3 meses con QT) como en SG (31.5 meses con EV-P vs 6.3 meses con QT).

Estos resultados han convertido a la combinación de EV-pembrolizumab como el ¨standard of care¨ de primera línea del carcinoma urotelial avanzado o metastásico, ya aprobado por la FDA de Estados Unidos y la EMA en Europa.

La tabla 2 resume los principales ensayos clínicos de ICIs en el tratamiento de cáncer urotelial localmente avanzado/metastásico.

Tabla 2:

^{Abreviaturas: 1L: 1º Línea; EV: Enfortumab-vedotin; HR: Hazard ratio; m: meses; PE: Progresión de enfermedad; QT: Quimioterapia; SOC: standard of care}

CONCLUSIÓN

La inmunoterapia ha transformado de forma profunda el manejo del carcinoma urotelial, demostrando beneficio clínico tanto en enfermedad localizada como avanzada. Ensayos recientes como CheckMate-274 y NIAGARA consolidan su papel en el contexto perioperatorio, mientras que la combinación EV-pembrolizumab redefine el estándar en primera línea metastásica. El reto actual reside en la identificación de biomarcadores predictivos que permitan una selección más precisa y personalizada de los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette-Guérin in the treatment of superficial bladder tumours. The Journal of Urology. 1976; 116(2): 180-183

(2) Redelman-Sidi G, Glickman MS, Bochner BH. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer — a current perspective. Nat Rev Urol. 2014;11(3):153-162. doi:10.1038/nrurol.2013.275

(3) Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2003;361(9373):1927–1934. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)13439-3La llegada de la inmunoterapia, basada hasta el momento en quimioterapia basada en platinos.

(4) NCCN Guidelines for Bladder Cancer, Version 1.2025 – March 2025. National Comprehensive Cancer Network. Disponible en: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1417

(5) Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Atezolizumab before radical cystectomy in muscle-invasive bladder cancer (ABACUS): a phase 2, open-label, multicentre, single-arm study.

Nat Med. 2019;25(11):1706–1711. DOI: 10.1038/s41591-019-0627-7

(6) Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Atezolizumab before radical cystectomy in muscle-invasive bladder cancer (ABACUS): a phase 2, open-label, multicentre, single-arm study. Nat Med. 2019;25(11):1706–1711. DOI: 10.1038/s41591-019-0627-7

(7) Kwon ED, de Vries RR, Voogt GR, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer (NABUCCO): an open-label, single-arm, phase 1b trial. Nat Med. 2020;26:1839–1844. DOI: 10.1038/s41591-020-1086-8

(8) Bellmunt J, et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma. Lancet. 2021;397(10272):1577–1588

(9) Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:2102-2114. DOI: 10.1056/NEJMoa203444

(10) Powles T, et al. Perioperative durvalumab plus neoadjuvant chemotherapy and adjuvant durvalumab versus neoadjuvant chemotherapy alone in muscle-invasive bladder cancer: results from the phase 3 NIAGARA trial. N Engl J Med. 2024;392(6):618–619. DOI: 10.1056/NEJMc2415733.

(11) Bellmunt J, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–1026.

(12) Vuky J, Balar AV, Castellano D, et al. Long-term outcomes in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma treated with first-line pembrolizumab (KEYNOTE-052). J Clin Oncol. 2018;36(15):1650–1656

(13) Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–322.

(14) Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218–1230.

(15) Powles T, et al. “Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Carcinoma.” New England Journal of Medicine. 2023;389:1789-1800. DOI: 10.1056/NEJMoa2301071