Inmunoterapia en cáncer renal localizado y metastásico: estado actual y perspectivas futuras

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de células renales (RCC) es una enfermedad heterogénea que comprende varios subtipos histológicos, siendo el más frecuente el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) que representa entre el 70 y el 80% de los casos¹. Estos tumores han sido tradicionalmente resistentes a los tratamientos con agentes citotóxicos, siendo históricamente objeto de tratamientos como interleukina-2 o interferón-α, si bien con resultados muy limitados, siendo tumores considerados de mal pronóstico por la falta de tratamientos eficaces. En la última década, el perfil inmunogénico de estos tumores ha permitido que los fármacos inmunoterápicos, en concreto, los inhibidores de puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors, ICI), hayan transformado el panorama terapéutico del RCC tanto en estadios localizados como avanzados.

En RCC, estos ICI actúan principalmente bloqueando moléculas inhibidoras de la respuesta inmunitaria, como PD-1 / PD-L1 y CTLA-4, permitiendo que el sistema inmune reconozca y destruya células tumorales. Además, la combinación de estos fármacos con inhibidores de tirosina quinasas con capacidad antiangiogénica (otro de los pilares del tratamiento moderno de estos pacientes) ha mostrado sinergias importantes, ya que el microambiente tumoral en muchos RCC está regulado por la angiogénesis y por mecanismos de inmunosupresión.

En este artículo revisaremos los tratamientos inmunoterápicos en ccRCC, desde los estudios más relevantes conocidos tanto en los escenarios metastásico como localizado, así como los posibles tratamientos futuros.

Tratamiento inmunoterápico del ccRCC metastásico

En el año 2015 se publicaron los resultados del ensayo CHECKMATE-025², un ensayo clínico fase III que comparaba el tratamiento con nivolumab, un anticuerpo inhibidor de PD-1, frente al inhibidor de mTOR everolimus, en pacientes con ccRCC avanzado previamente tratados con inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-TKIs). En los pacientes tratados con nivolumab se objetivó una mejora significativa de la supervivencia global (SG) (25,8 frente a 19,7 meses; HR de 0,73) y la supervivencia libre de progresión (SLP) (HR 0,84) con un mayor beneficio aparente en el grupo de pobre pronóstico acorde al MSKCC prognostic score. Estos resultados establecieron a nivolumab como opción estándar de tratamiento en segunda línea para RCC avanzado tras progresión a VEGFR-TKI.

De manera similar, en el año 2018, el ensayo fase III CHECKMATE-214³ demostraba, en pacientes con ccRCC metastásico en primera línea de tratamiento, que la combinación de nivolumab y el anticuerpo anti CTLA-4 ipilimumab frente al tratamiento control con sunitinib (VEGFR-TKI que era tratamiento estándar en primera línea de tratamiento en aquel momento) aportaba un beneficio significativo en estos pacientes, en el escenario de intermedio y pobre pronóstico por IMDC score.Los resultados mostraron una mejora significativa de la SLP (mediana, 11,6 frente a 8,3 meses; HR de 0,73) y la SG (mediana, 47,0 frente a 26,6 meses; HR de 0,68). Además, hay una clara meseta en la curva de SLP en torno al 25 %-30 %, lo que representa una respuesta a largo plazo.

No tardó en diseñarse ensayos que planteasen la combinación de antiangiogénicos orales e inmunoterapia en primera línea de tratamiento sistémico. Así en 2019, el ensayo fase III JAVELIN RENAL 101⁴demostró la superioridad de avelumab (anticuerpo anti-PD-L1) asociado a axitinib sobre sunitinib con respecto a la SLP (mediana, 13,8 frente a 7,2 meses; HR de 0,62) en pacientes con tumores PD-L1 positivos para todos los grupos de riesgo. Del mismo modo, ese mismo año, el ensayo fase III KEYNOTE-426⁵ comparó el tratamiento con pembrolizumab asociado a axitinib frente a sunitinib, mostrando la combinación de ICI y TKI superioridad con respecto a la SG (mediana no alcanzada frente a 35,7 meses; HR de 0,68), la supervivencia libre de progresión (mediana, 15,1 frente a 11,1 meses; cociente de HR 0,71) y la tasa de respuesta objetiva (59,3 % frente a 35,7 %, respectivamente; P < 0,0001).

Tras los resultados de estas primeras combinaciones, se desarrollaron nuevos ensayos con VEGFR-TKI de nueva generación, más selectivos y potentes. En 2021, el ensayo fase III CheckMate 9ER ⁶ comparó el tratamiento con nivolumab (anti PD-1) más cabozantinib (inhibidor de VEGFR, MET y AXL) frente a sunitinib en monoterapia como tratamiento de primera línea en carcinoma renal de células claras avanzado. Los resultados mostraron una mejora significativa en la supervivencia global (SG) (HR 0,60; IC95 % 0,40–0,89), en la supervivencia libre de progresión (SLP) (mediana, 16,6 frente a 8,3 meses; HR 0,51; P < 0,001) y en la tasa de respuesta objetiva (TRO) (55,7 % frente a 27,1 %). Además, el beneficio fue consistente en todos los subgrupos de riesgo definidos por el IMDC, consolidando esta combinación como una de las opciones de referencia en primera línea.

Ese mismo año, el ensayo fase III CLEAR⁷ evaluó la combinación de lenvatinib (multi-TKI) junto a pembrolizumab (anti PD-1) frente a sunitinib como tratamiento inicial en ccRCC avanzado. Los resultados fueron especialmente destacados, con una SLP mediana de 23,9 meses frente a 9,2 meses (HR 0,39), una SG no alcanzada frente a 34,9 meses (HR 0,66) y una TRO del 71 % frente a 36 %. Este ensayo reforzó la tendencia hacia las combinaciones de inmunoterapia y TKI como estándar de primera línea, mostrando además respuestas rápidas y duraderas.

En 2022, el ensayo fase III COSMIC-313⁸ exploró una estrategia más intensiva, comparando la triple combinación de nivolumab + ipilimumab + cabozantinib frente a la doble inmunoterapia nivolumab + ipilimumab en pacientes con ccRCC avanzado de riesgo intermedio o pobre. El estudio demostró inicialmente una mejoría significativa en la SLP (16,6 frente a 11,2 meses; HR 0,82); pero posteriormente en ASCO 2025 se publicarían los datos de supervivencia global que fueron comparables en ambos grupos sin diferencias significativas⁹.

Actualmente, la elección del tratamiento de primera línea en el carcinoma renal de células claras metastásico depende fundamentalmente del perfil clínico del paciente, del riesgo pronóstico según el modelo IMDC (favorable, intermedio o pobre), de las comorbilidades, la tolerancia esperada a los efectos adversos y de las preferencias individuales. Las guías actuales (ESMO, NCCN) reconocen varias combinaciones como estándar: nivolumab + ipilimumab continúa siendo una opción sólida especialmente para pacientes con riesgo intermedio o pobre, ya que ofrece respuestas profundas y duraderas con potencial de remisiones prolongadas, incluso tras suspender el tratamiento. Por otro lado, las combinaciones de inmunoterapia más VEGFR-TKI (pembrolizumab + axitinib, avelumab + axitinib, nivolumab + cabozantinib, o pembrolizumab + lenvatinib ) han demostrado ventajas claras en supervivencia global, libre de progresión y tasa de respuesta, siendo preferibles en pacientes con enfermedad voluminosa, progresiva o sintomática en quienes se busca un control rápido del tumor. En casos seleccionados de riesgo favorable, se tiende a optar por combinaciones con TKI + ICI frente a la doble inmunoterapia, dado su mayor control inicial y menor riesgo de pseudoprogresión. Finalmente, la decisión se individualiza considerando factores como función hepática y renal, hipertensión, toxicidad previa, necesidad de respuesta inmediata y, cada vez más, el perfil molecular y la calidad de vida esperada.

^{NR: no alcanzada}

Tratamiento inmunoterápico del ccRCC localizado

En el contexto adyuvante tras nefrectomía los distintos ensayos con terapias dirigidas frente a VEGF (como axitinib, pazopanib o sorafenib) no lograron demostrar un beneficio significativo en supervivencia libre de enfermedad (SLE) en estudios fase III aleatorizados^10-11. Entre estos agentes, sunitinib ha sido el único con resultados controvertidos: mientras que en el ensayo S-TRAC se observó una mejoría en la SLE respecto a placebo (HR 0,76; IC95 % 0,59–0,98), el estudio ASSURE, que evaluó sunitinib o sorafenib frente a placebo, no evidenció diferencias significativas. En ninguno de los dos se observó impacto en supervivencia global (SG), y la elevada toxicidad limitó su aplicabilidad clínica.

El verdadero punto de inflexión llegó con la introducción de la inmunoterapia. El ensayo fase III KEYNOTE-564¹² evaluó pembrolizumab (anti–PD-1) frente a placebo en pacientes con ccRCC de riesgo intermedio-alto o alto de recaída (estadios II con grado nuclear 4 o diferenciación sarcomatoide, estadio ≥III, afectación ganglionar o enfermedad metastásica sin evidencia residual tras cirugía). Tras un año de tratamiento, pembrolizumab mostró una SLE significativamente superior frente a placebo (HR 0,63), con un 75,2 % de pacientes libres de enfermedad a los 30 meses, frente al 65,5 % en el grupo control. Posteriormente se han publicado datos de supervivencia global, donde se objetiva una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia global de los pacientes tratados con pembrolizumab respecto a los que no recibieron tratamiento adyuvante (HR 0,62 – 95% CI, 0.44 to 0.87; P = 0.005). Al seguimiento a los 48 meses se objetivó una reducción de la mortalidad de aproximadamente el 5% (91.2% en el brazo experimental frente a 86% en el brazo control).

A pesar de los resultados observados, otros estudios con inhibidores de puntos de control inmunitario no reprodujeron este beneficio. En el ensayo CheckMate 914, la combinación de nivolumab + ipilimumab no mejoró la SLE frente a placebo¹³; lo mismo ocurrió con atezolizumab en el estudio IMmotion010 y con el uso perioperatorio de nivolumab en el ensayo PROSPER. Además, este mismo año, en ESMO 2025, se han presentado los primeros resultados del estudio RAMPART con durvalumab y tremelimumab, donde se objetiva una mejoría de la SLE respecto al brazo control, pero sin objetivarse beneficio global en OS salvo en la población de muy alto riesgo. Estas discrepancias parecen explicarse, al menos en parte, por la heterogeneidad en la selección de pacientes (con una mayor proporción de casos de riesgo bajo o intermedio en los ensayos negativos) y por diferencias en la toxicidad y tasas de discontinuación entre los agentes inmunoterápicos. En la actualidad, pembrolizumab adyuvante se mantiene como la única inmunoterapia aprobada en este escenario, con un beneficio absoluto en SLE cercano al 10 % a los dos años. No obstante, la decisión de ofrecer tratamiento debe individualizarse cuidadosamente.

^{NA: no disponible}

El futuro del tratamiento inmunoterápico en ccRCC

En los próximos años se conocerán los resultados de los ensayos clínicos que evalúan la incorporación de belzutifan (ya aprobado por la FDA en 2023 para pacientes con RCC avanzado tras progresión a un inhibidor PD-1/PD-L1 y un VEGF-TKI) a los esquemas de inmunoterapia y terapia dirigida en primera línea del carcinoma renal de células claras avanzado. Entre ellos, destaca el ensayo en fase III LITESPARK-012 (NCT04736706)¹⁴ que compara las combinaciones de pembrolizumab + belzutifan + lenvatinib o pembrolizumab/quavonlimab (anti CTLA-4) + lenvatinib frente al régimen estándar de pembrolizumab + lenvatinib. Estos ensayos permitirán determinar si la adición de la inhibición de HIF-2α aporta un beneficio clínico adicional respecto a las estrategias inmunoterápicas actualmente empleadas, y definirán el posible lugar de belzutifan dentro del panorama terapéutico del carcinoma renal avanzado.

Por otro lado, se encuentra también en desarrollo el VEGFR-TKI de nueva generación zanzalintinib¹⁵. Este fármaco tendría una formulación muy similar a cabozantinib (siendo también un inhibidor multiquinasa), pero con una menor vida media de eliminación, lo cual permitiría poder aumentar el tiempo de altas dosis de tratamiento sin aumento de toxicidad. Pese a que se encuentra en una fase de desarrollo muy temprano, se trata de otro tratamiento muy prometedor que ya se está investigando en combinación con nivolumab o nivolumab + relatlimab (anticuerpo inhibidor de LAG-3).

Volrustomig (MEDI 5752)¹⁶ es un anticuerpo biespecífico frente a PD-1/CTLA-4 que en fase temprana de desarrollo ha demostrado actividad antitumoral en este contexto. Se esperan nuevos estudios tanto en monoterapia como en combinación con inhibidores de HIF-2α en primera línea de ccRCC metastásico con este fármaco.

En los próximos años, el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas avanzadas, como los T-cell engagers, CAR-T y otras terapias celulares adoptivas, promete ampliar significativamente las opciones de tratamiento para el carcinoma renal avanzado, especialmente en pacientes refractarios a inhibidores de PD-1/PD-L1 o VEGF-TKIs. Estas aproximaciones buscan no solo liberar los frenos del sistema inmune, como ocurre con los inhibidores de checkpoint, sino redirigir de manera precisa la citotoxicidad de los linfocitos T hacia células tumorales que expresan antígenos específicos, potenciando la respuesta antitumoral de forma más dirigida y potente. Entre los ensayos más destacados en esta línea se encuentran JNJ‑87890387 (NCT06178614), un anticuerpo biespecífico que vincula ENPP3 en células tumorales con CD3 en linfocitos T para inducir citotoxicidad específica¹⁷, y CDR404‑001 (NCT06402201), un T-cell engager dirigido contra MAGE‑A4, ambos en fase I, cuyo objetivo es evaluar seguridad y señales iniciales de actividad antitumoral en tumores sólidos incluyendo carcinoma renal. Cabe destacar el ensayo COBALT-RCC¹⁹ (fase I, NCT04438083) evaluó la terapia CAR-T alogénica CTX130, dirigida al antígeno CD70, en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado previamente tratados. En los resultados preliminares¹⁴, uno de los pacientes alcanzó una remisión completa que se mantuvo durante 36 meses, mientras que la mayoría de los restantes lograron enfermedad estable, mostrando una tasa de control global del 81,3 %. Estos datos iniciales respaldan la viabilidad de los CAR-T alogénicos en tumores sólidos y abren la puerta a futuros estudios en fases más avanzadas.

CONCLUSIÓN

El tratamiento del carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) ha experimentado una transformación profunda en la última década gracias a la inmunoterapia. La introducción de los inhibidores de puntos de control inmunitario, solos o combinados con inhibidores de tirosina quinasas, ha mejorado de manera significativa la supervivencia y las tasas de respuesta tanto en enfermedad metastásica como en escenarios adyuvantes. Pembrolizumab se consolida como la única inmunoterapia aprobada en ccRCC localizado, mientras que múltiples combinaciones ICI-TKI constituyen el estándar en enfermedad avanzada. De cara al futuro, la incorporación de nuevos agentes como belzutifan, volrustomig y terapias celulares (CAR-T, T-cell engagers) promete ampliar aún más las opciones terapéuticas, orientando el manejo del ccRCC hacia una medicina más personalizada, eficaz y duradera.

BIBLIOGRAFÍA:

1.- Rose TL, Kim WY. Renal cell carcinoma: a review. JAMA. 2024;332(12):1001–1010.

2.- Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–1813.

3.- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–1290.

4.- Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: final analysis of the phase III JAVELIN Renal 101 trial. Ann Oncol. 2025;36(4):387–392.

5.- Motzer RJ, Powles T, Burotto M, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103–1115.

6.- Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116–1127.

7.- Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829–841.

8.- Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289–1300.

9.- Choueiri TK, Motzer RJ, McDermott DF, et al. Cabozantinib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously untreated advanced renal cell carcinoma: final results of COSMIC-313. J Clin Oncol. 2025;43(5_suppl):438.

10.- Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med. 2016;375(23):2246–2254.

11.- Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant treatment for high-risk clear cell renal cancer: updated results of a high-risk subset of the ASSURE randomized trial. JAMA Oncol. 2017;3(9):1249–1252.

12.- Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683–694.

13.- Motzer RJ, Haas NB, Powles T, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab versus placebo for localised renal cell carcinoma after nephrectomy (CheckMate 914): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10379):821–832.

14.- Choueiri TK, Hsieh JJ, Motzer RJ, et al. LITESPARK-012: pembrolizumab plus lenvatinib with or without belzutifan or quavonlimab for advanced renal cell carcinoma. Future Oncol. 2023;19(40):2631–2640.

15.- Yu J, Zhao Y, Sun T, et al. Zanzalintinib (XL092): a next-generation tyrosine kinase inhibitor—comprehensive review of early safety & efficacy data. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(9):887–895.

16.- Voss MH, Garmezy B, Kim SH, et al. MEDI5752 (volrustomig), a novel PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, in the first-line treatment of 65 patients with advanced clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1012.

17.- U.S. National Library of Medicine. A phase 1 study of JNJ-87890387, a bispecific antibody targeting ENPP3 and CD3, in participants with advanced solid tumors. ClinicalTrials.gov identifier NCT06178614. Updated 2024. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06178614

18.- U.S. National Library of Medicine. A first-in-human study of CDR404, a T-cell engager targeting MAGE-A4 in HLA-A*02:01 positive advanced solid tumors. ClinicalTrials.gov identifier NCT06402201. Updated 2024. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06402201

19.- Zhang PD, Li X, Zhao H, et al. CD70: an emerging anticancer target in renal cell carcinoma and beyond. Annu Rev Med. 2025;76(1):257–266.