Inmunoterapia en cáncer de próstata metastásico: recorrido histórico y perspectivas futuras

El cáncer de próstata (CP) representa uno de los tumores sólidos más frecuentes en varones y, a diferencia de tumores “clásicamente inmunogénicos” como melanoma o carcinoma renal, se considera una neoplasia inmunológicamente “fría”, con menor infiltración linfocitaria y expresión variable de moléculas de inmunosupresión.

Inmunoterapia celular autóloga activa

El único tratamiento inmunoterápico aprobado por la FDA para cáncer de próstata es sipuleucel-T, indicado desde 2010 para pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) asintomático o mínimamente sintomático. Sipuleucel-T demostró un beneficio modesto en la supervivencia global frente a placebo de 25,8 meses frente a 21,7 meses en el grupo placebo¹, aunque su uso está restringido por la complejidad y costo de producción, sin autorización por la EMA o AEMPS en la actualidad. De forma en el ensayo fase III PROSTVAC-VF, que incluyó más de 1.200 pacientes con CPRCm asintomático o mínimamente sintomático, se comparó PROSTVAC (una vacuna terapéutica con vectores virales que presenta antígenos prostáticos y señales coestimuladoras para activar linfocitos T específicos)² frente a placebo con supervivencia global como objetivo primario. A pesar de resultados preliminares prometedores en fases tempranas, el ensayo fase III fue negativo, sin diferencias significativas en la supervivencia global.

Inhibidores de control inmunitario en CPRCm

Sin embargo, en las últimas décadas se ha explorado activamente la posibilidad de utilizar inmunoterapia, especialmente inhibidores de puntos de control inmunitarios (immune checkpoint inhibitors, ICI), en cáncer de próstata, con resultados aún modestos pero con lecciones valiosas y vías emergentes prometedoras. Estudios de fase temprana con inhibición de PD-1/PD-L1, como KEYNOTE-028 (ensayo fase Ib) y KEYNOTE-199 (fase II), demostraron tasas de respuesta objetivas bajas³, alrededor del 10–15%, principalmente en subgrupos con biomarcadores favorables⁴ como alta expresión de PD-L1 o deficiencia de reparación del ADN (DDR). Por su parte, ipilimumab, un anticuerpo anti-CTLA-4, fue evaluado en dos ensayos fase III. El primero de ellos, el CA184-043, trataba de evaluar si ipilimumab (10 mg/kg) mejora la supervivencia global (OS) en pacientes con CRPCm previamente tratados con docetaxel, después de recibir radioterapia paliativa de baja dosis dirigida a una o varias lesines óseas metastásicas ⁵ (la hipótesis era que la RT podría actuar como un “inmunoestimulante local”). El siguiente, el CA184-095, en pacientes con CPRCm asintomáticos o mínimamente sintomáticos sin tratamiento previo con quimioterapia⁶. En ambos estudios, ipilimumab no mostró ventaja significativa en supervivencia global frente a placebo, aunque se identificaron pacientes con respuestas duraderas a largo plazo, indicando que un subconjunto selecto podría beneficiarse del bloqueo de CTLA-4 (aquellos con menor carga de enfermedad, sin metástasis viscerales y con fosfatasa alcalina baja), aunque no ha llegado a confirmarse en estudio posteriores.

También se ha evaluado la combinación de inhibidores de PD-1 con terapia hormonal, específicamente pembrolizumab más enzalutamida, en pacientes con CPRCm que progresaban mientras recibían enzalutamida. En una de las cohortes del ensayo fase II KEYNOTE-199 (pacientes con enfermedad medible y PD-L1 positivo (CPS ≥ 1)), se observó que el 18% experimentaron una disminución del PSA igual o superior al 50%, lo que demuestra que la adición de inmunoterapia puede inducir respuestas biológicas en un subgrupo seleccionado³. El ensayo CheckMate 650, que evaluó la combinación de ipilimumab y nivolumab en pacientes con CPRCm, mostró una tasa de respuesta objetiva del 25% en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia, frente al 10% en aquellos previamente tratados. De manera especialmente destacable, los pacientes que presentaban alteraciones en genes de reparación del ADN (DDR) alcanzaron una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 36,4%, lo que sugiere que la presencia de defectos genómicos específicos podría identificar subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de esta combinación de inhibidores de puntos de control⁷. De hecho, Pembrolizumab está aprobado por la FDA solo para tumores sólidos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en reparación de desajuste de ADN (dMMR), pero desgraciadamente esto representa una minoría de casos de cáncer de próstata⁸.

Tabla 1. Principales estudios con inmunoterapia en el CPRCm

^{Abreviaturas: OS: supervivencia global; PSA50: reducción del antígeno prostático específico (PSA) ≥50 % respecto al valor basal; NA: no aplica}

Perspectivas futuras

Como perspectivas futuras, más allá de los inhibidores de puntos de control y las vacunas terapéuticas, se están desarrollando nuevas formas de inmunoterapia dirigida, incluyendo anticuerpos biespecíficos y terapias celulares que redirigen linfocitos T hacia células tumorales específicas. Entre estas estrategias, el agente xaluritamig, dirigido contra STEAP1 y CD3, ha mostrado actividad prometedora en pacientes con CPRCm avanzado, con datos recientes en el estudio fase I de actividad antitumoral en este grupo de pacientes previamente tratados con taxanos. En este estudio, se observaron respuestas objetivas (ORR 24%) y reducción significativa de PSA (PSA50 en 49% de los pacientes⁹); actualmente se está evaluando en el ensayo de fase III XALute frente a cabazitaxel o segunda línea hormonal. De manera similar, el anticuerpo biespecífico JNJ-78278343 (pasritamig), que redirige KLK2 en células tumorales y CD3 en linfocitos T, ha demostrado respuestas tempranas en fase I y continúa su evaluación en estudios combinados de fase Ib, con resultados en ASCO 2025, en la población evaluable para eficacia (33 de 174 totales), la mediana de supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 7,9 meses, y 14 pacientes (42%) lograron una disminución del PSA ≥50% desde el valor basal, indicando actividad clínica prometedora en este grupo de pacientes muy pretratados¹⁰. Por último, el estudio fase I/II ensayo REGN5678 evalúa un anticuerpo bispecífico anti-PSMA×CD28 en pacientes con CPRCm. El objetivo es activar células T citotóxicas contra células tumorales PSMA+. En la cohorte que incluía CPRCm se observó una tasa de control de la enfermedad del 29%¹¹.

Conclusión

En resumen, la inmunoterapia tiene un papel limitado y selectivo en cáncer de próstata, principalmente en CPRCm y en pacientes con alteraciones genéticas específicas. La evidencia actual apoya su uso en contextos muy concretos y limitados, mientras que nuevas estrategias como anticuerpos biespecíficos y T-cell engagers abren perspectivas prometedoras para ampliar su eficacia en el futuro.

Bibliografía:

1.- Kantoff, Philip W et al. “Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer.” The New England journal of medicine vol. 363,5 (2010)

2.- Gulley JL, Borre M, Vogelzang NJ, et. al.: Phase III trial of PROSTVAC in asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019

3.-  Hansen AR, Massard C, Ott PA, et. al.: Pembrolizumab for advanced prostate adenocarcinoma: findings of the KEYNOTE-028 study. Ann Oncol 2018; 29: pp. 1807-1813.

4.- Antonarakis ES, Piulats JM, Gross-Goupil M, et. al.: Pembrolizumab for treatment-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer: multicohort, open-label phase II KEYNOTE-199 study. J Clin Oncol 2020

5.- Kwon, Eugene D et al. “Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 15,7 (2014)

6.- Beer TM, Kwon ED, Drake CG, et. al.: Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2017

7.- Sharma, Padmanee et al. “Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial.” Cancer cell vol. 38,4 (2020)

8.- Marabelle, Aurelien et al. “Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,1 (2020)

9.- Kelly, William K et al. “Xaluritamig, a STEAP1 × CD3 XmAb 2+1 Immune Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results from Dose Exploration in a First-in-Human Study.” Cancer discovery vol. 14,1 (2024)

10.- Mark N. Stein et al. Pasritamig, a First-in-Class, Bispecific T-Cell Engager Targeting Human Kallikrein 2, in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase I Study. J Clin Oncol 43, 2515-2526(2025)

11.- Siddiqui, B. A., et al. (2025). A phase 1/2 study of nezastomig (anti-PSMA×CD28) with or without cemiplimab (anti-PD-1) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and clear cell renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 43(5_suppl), TPS293.