Alfredo Rodríguez Antolín
Jefe de Servicio Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre.
Introducción.
La piedra angular sobre la que ha girado el tratamiento de la enfermedad metastásica ha sido la terapia de privación androgénica durante más de 80 años. En la enfermedad metastásica hormonosensible el año 2015, y los posteriores, marcaron un hito terapéutico que condujo a la generalización de la intensificación de tratamiento con la sumación de antiandrógenos de nueva generación y/o docetaxel.
Pero el camino del cambio se inició previamente en la enfermedad resistente a castración, probablemente mal llamada así. En un escenario terminal de la enfermedad donde los urólogos asistíamos a maniobras secundarias o terciarias con agentes hormonales o radiofármacos sin prácticamente impacto clínico. La aparición de un quimioterápico como docetaxel en 2004 comenzó a revolucionar el manejo de la enfermedad resistente a castración asistiendo por primera vez a un incremento significativo de la supervivencia global. En la siguiente década fármacos como abiraterona, enzalutamida, Cabazitaxel o Radium-223 apuntalaron ese beneficio en morbimortalidad. Aun así, es preciso recordar que se trata de un estadio de la enfermedad muy heterogéneo, incurable, donde la mediana de supervivencia difícilmente supera los 5 años con las nuevas terapias, si bien el pronóstico es especialmente deletéreo en algunos pacientes.
En la última década, múltiples estudios han descrito el panorama molecular del cáncer de próstata avanzado y los mecanismos detrás de la resistencia al tratamiento. Una mejor comprensión de la heterogeneidad molecular de la enfermedad permite la búsqueda de nuevas opciones de tratamiento y en un teórico avance hacia medicina personalizada, ya constatable en otras neoplasias pero no así en cáncer de próstata metastásico. Es así conocido que en hasta un 90% de los pacientes en fase de resistencia a castración es posible encontrar alteraciones genéticas que implican al receptor androgénico (ganancia, mutación, splicing), mutaciones en genes implicados en la vía de reparación de recombinación homóloga (HRR)), MMR-MSI (miss match repair e inestabilidad de microsatélites) o pérdida de pTEN.
Se han reportado alteraciones en genes involucrados en la reparación del daño del ADN en una cuarta parte de los pacientes con cáncer de próstata metastásico (solamente un
10% en cáncer localizado). Entre estos genes, la vía HRR es la vía de reparación del ADN más comúnmente alterada en el cáncer de próstata. En el 28% de las muestras analizadas en el estudio PROFound, se encontró al menos una alteración de HRR. El gen alterado con mayor frecuencia fue BRCA2 (8,7%), seguido de CDK12 (6,3%), ATM (5,9%), CHEK2 (1,2%) y BRCA1 (1%).
Se identificaron aberraciones coexistentes en dos o más genes HRR en el 2,2% de los casos. Es importante destacar que una proporción significativa de las alteraciones de HRR encontradas en los tumores se originan en la línea germinal, incluido el 50% de las mutaciones de BRCA2 y hay datos que sugieren que estos eventos ocurren temprano en la progresión del cáncer letal.
La trascendencia clínica deriva del impacto clínico negativo que implican las alteraciones germinales de BRCA2 asociadas a una mayor tasa de progresión, metástasis y disminución de supervivencia, al igual que sucede por ejemplo con las mutaciones de pTEN, como demostró el estudio PROREPAIR-B). Esto brinda una oportunidad única para desarrollar estrategias terapéuticas que aprovechen la capacidad disminuida del tumor para reparar el daño del ADN. Los inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) se han investigado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con defectos de HRR que demuestran una gran eficacia para el tratamiento de estos tumores, particularmente para aquellos con alteraciones BRCA1/2.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (iPARP).
Las poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP) son una familia de enzimas ADP-ribosil transferasas, de las cuales PARP1 es la más abundante.
El mecanismo de acción PARP1 es un componente clave en la reparación por escisión de bases que actúa como sensor de daño del ADN y transductor de señales. Detecta roturas de cadena simple, se une al ADN adyacente al daño y luego sintetiza cadenas de PAR en las proteínas diana (PARilación), lo que lleva al reclutamiento de factores adicionales que completan el proceso de reparación del ADN.
Basándose en este papel crítico en la iniciación de la respuesta al daño del ADN, PARP ha sido un objetivo farmacológico atractivo para la terapéutica del cáncer.
Los inhibidores de PARP (PARPi) tienen dos efectos generales: inhibición catalítica de PARP1 (previniendo la PARilación) y ‘atrapando’ PARP1 en el ADN dañado. Es así que PARP1 atrapada detiene el progreso de las horquillas de replicación, que en células normales serían reparadas por proteínas HRR pero en células deficientes en HRR (es decir, debido a mutaciones en BRCA2) se utilizan mecanismos alternativos de reparación del ADN propensos a errores, como la reparación de unión de extremos no homólogos, lo que lleva a una inestabilidad genómica catastrófica y muerte celular.
El desarrollo clínico de los iPARP.
En una experiencia inicial en 50 pacientes no seleccionados molecularmente, Olaparib (TOPARP-A) se demostró que la casi totalidad de los pacientes respondedores albergaban alteraciones germinales o somáticas en BRCA. Le siguieron diversos estudios fase II que han investigado eficacia y seguridad de otros iPARP en pacientes con mCRPC con HRR alterada y progresión de la enfermedad a varias líneas de tratamiento, siendo los criterios de valoración principales la ORR y/o el PSA50. Los iPARP investigados fueron Niraparib (GALAHAD), Olaparib (TOPARP-B), Rucaparib (TRITON 2) o Talazoparib (TALAPRO-1). En todos ellos, se observó un marcado beneficio en la población BRCA 1/2 con una ORR que oscilaba entre el 34% y el 52% y una respuesta del PSA entre el 43% y el 76%. La actividad antitumoral asociada a alteraciones en genes HRR no BRCA es heterogénea; Si bien el beneficio clínico de iPARP en pacientes con alteraciones de ATM, CDK12 o CHEK2 parece ser limitado en el mejor de los casos, se han informado tasas de respuesta relevantes en pacientes con alteraciones de PALB2.
A la luz de estos hallazgos alentadores, se desarrollaron los ensayos de fase III PROfound y TRITON-3. PROfound ha sido el primer ensayo aleatorizado de fase III impulsado por biomarcadores en cáncer de próstata destinado a evaluar los beneficios potenciales de olaparib (300 mg bid) en comparación con un segundo ARSi (enzalutamida o abiraterona) en pacientes con mCRPC que tuvieron progresión de la enfermedad después de recibir un ARSi previo, El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS). Se analizaron para alteraciones genómicas en ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCl, PALB2, PPPR2A, RAD51B, RAD51C y RAD54. Según la mutación identificada, los pacientes fueron asignados a la cohorte A (alteraciones BRCA1, BRCA2 o ATM, n = 245) o cohorte B (otros genes evaluados, n = 142). Olaparib demostró un significativo retraso en progresión radiológica y supervivencia global (cerca de 5 meses) solamente en la cohorte A con un beneficio estimado de una disminución dl riesgo de muerte del 58% incluso tras el cross-over.
El papel de iPARP en monoterapia para tratar tumores de próstata con alteraciones en BRCA1, BRCA2 y algunos otros genes HRR se ha demostrado consistentemente en los estudios mencionados anteriormente. Las sinergias terapéuticas potenciales que podrían profundizar la respuesta en estos pacientes, y pudieran expandir el beneficio de PARPi a una población no seleccionada más amplia, ahora se están abordando en múltiples ensayos.
Los resultados más prometedores se han informado en ensayos que investigan la combinación de PARPi con ARSi, con varias líneas de trabajo que muestran una estrecha interacción entre la vía de AR y la maquinaria DDR, lo que respalda el efecto sinérgico de los nuevos antiandrógenos y PARPi. Parece que los primeros pueden reducir la expresión de algunos genes de HRR creando un estado similar a la pérdida de BRCA (“BRCA ness”) y parece que los iPARP puedan intensificar la señalización del RA a los antioandrógenos. Este mecanismo citotóxico dual ha sido explorado en 3 grandes ensayos clínicos fase 3 en primera línea de pacientes resistentes a castración con un muy pequeño porcentaje de pacientes en terapia previa con los nuevos antiandrógenos o docetaxel permitidos en una fase previa de la enfermedad.
Los estudios PROPEL (Abiraterona ± Olaparib) y TALAPRO-2 (Enzalutamida ± Talazoparib) han demostrado en primera línea resultados positivos en supervivencia libre de progresión radiológica en el conjunto de población mutada y no mutada aunque, sin embargo, el beneficio es muy superior en la población mutada y especialmente con mutación BRCA2. El estudio MAGNITUDE (Abiraterona ± Niraparib) a diferencia de los otros dos solamente evidenció resultados positivos en la población HRR mutada.
Es interesante comprobar el carácter jerárquico del beneficio con el mayor beneficio obtenido en los pacientes BRCA2 (fundamente población homozigota), seguidos por pacientes con otras mutaciones HRR y finalmente los pacientes no mutados con un claro alineamiento con la biología. En el estudio TALAPRO-2 el beneficio relativo de reducción de progresión radiológica o muerte fue del 54% para pacientes mutados frente al 34% para pacientes no mutados. En caso de mutación BRCA ese beneficio alcanza el 77%. Una reciente aportación muestra un beneficio en supervivencia global de 14 meses en pacientes mutados.
Las agencias regulatorias han tomado diferentes posturas. Si bien PROPEL no ha demostrado beneficio en supervivencia global en pacientes no mutados, la EMA aprobó su indicación para todos los pacientes (FDA solo en BRCA). En enero de 2025 la agencia española del medicamento (AEMPS), tras la aprobación por FDA y EMA, aprobó la asociación de Talazoparib con Enzalutamida para el tratamiento del mCPRC aunque solamente en pacientes con mutaciones BRCA1/2, aunque sigue pendiente el análisis final de supervivencia global.
De momento, Talazoparib es el único inhibidor PARP aprobado en nuestro país para el manejo de la enfermedad resistente a castración en pacientes BRCA mutados. Es el primer paso en nuestro país de un tratamiento dirigido a un target concreto.
El diseño y una aproximación a los resultados según el estado genómico se puede ver en la siguiente tabla:
Mención aparte merece la consideración de los no escasos efectos secundarios de estos fármacos. La toxicidad hematológica es la más importante y la causa más frecuente de abandono del tratamiento. Datos de TALAPRO-2 recogen anemia en el 50-60% de los pacientes (G3 en el 40%), neutropenia en el 32%, trombocitopenia un 24%, fatiga en 32% o nauseas en un 20%. Es preciso un seguimiento muy estrecho de estos pacientes ya que los requerimientos de transfusión de hematíes son muy frecuentes, así como la necesidad de disminuir la dosis sin olvidar el potencial peligro de desarrollo de síndromes mielodisplásicos.
Consideraciones a tener en cuenta.
Asistimos los clínicos a una nueva herramienta en el tratamiento del mCPRC. De hecho, la primera dirigida a una alteración genética determinada. Numerosos son los interrogantes que asoman. No se escapa el hecho de que muy pocos serán los pacientes que no han recibido un antiandrógeno de nueva generación en la etapa hormonosensible o la resistencia a castración no metastásica con lo que desconocemos su eficacia en esta secuenciación de antiandrógenos.
Sorprende, por otro lado, que la heterogeneidad en la aprobación de estos fármacos por las diferentes agencias. La European Medicines Agency (EMA) aprueba la combinación de Olaparib+Abiraterona o Talazoparib+Enzalutamida para todos los pacientes, mutados y no mutados, mientras que la FDA lo restringe a mutados. En nuestro país solo la asociación de Talazoparib+Enzalutamida está aprobada y exclusivamente para pacientes mutados BRCA. Parece evidente que el beneficio mayor se obtiene en pacientes mutados, y muy especialmente en BRCA, por lo que la extensión al conjunto de pacientes se muestra como una opción de más dudosa aplicabilidad. Queda la duda de la aparente falta de beneficio en pacientes con otras mutaciones como CDK12, ATM, PALB2 o CHECK2.
En este sentido no podemos obviar la toxicidad de los inhibidores PARP, hematológica fundamentalmente, que al margen de un exquisito control clínico requiere del requerimiento transfusional en casi la mitad de los pacientes.
Será interesante comprobar la traslación del beneficio clínico y toxicidad a los pacientes con cáncer metastásico hormonosensible. Dos importantes ensayos clínicos fase 3, AMPLITUDE y TALAPRO-3 están explorando la utilidad de los iPARP en combinación con Abiraterona y Enzalutamida respectivamente en pacientes HRR mutados. Con un esperable mayor tiempo de exposición a estos fármacos queda la duda de su tolerabilidad, toxicidad hematológica y el posible desarrollo de síndromes mielodisplásicos o leucemias mieloides agudas.
Lo verdaderamente importante, como urólogos, es que los iPARP son la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento del mCPRC siendo su uso limitado a pacientes mutados BRCA en nuestro entorno.
Parece imperiosa la generalización de estudios genómicos en nuestra población que puedan determinar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento a tenor de la agresividad tumoral demostrada en los portadores de estas mutaciones.
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