Desescalada terapéutica en los pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico

En la última década, ha habido un cambio en el enfoque del tratamiento para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSM), marcado por la adición de los nuevos inhibidores de la vía del receptor de andrógenos (ARPIs) a la terapia de privación de andrógenos (ADT) tradicional. La introducción de estos ARPIs como el acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, y darolutamida, ha demostrado beneficios en la supervivencia global en los pacientes con CPHSM tratados con ADT o ADT y docetaxel. De esta manera, el tratamiento sistémico de por vida con ADT en monoterapia o con docetaxel, ha quedado obsoleto, dejando de ser el estándar en estos pacientes.

El planteamiento de una posible desescalada terapéutica en este escenario surge como una estrategia para equilibrar la eficacia oncológica y la calidad de vida de los pacientes con CPHSM por los siguientes motivos:

• Como demostraron los estudios pivotales de los ARPIs, los pacientes con CPHSM que podemos considerar como buenos respondedores (aquellos que consiguen niveles muy bajos de PSA en poco tiempo de tratamiento) van a ser largos supervivientes, con una supervivencia global entre el 70 y el 80% a los 5 años, y por lo tanto van a estar expuestos a estos fármacos durante largos periodos de tiempo. Además, el porcentaje de pacientes con esta buena respuesta de PSA es muy elevado, entre un 55% y un 69% en esto ensayos pivotales (1)(2)(3)(4).
• Toxicidad acumulativa: a mayor duración del tratamiento, existe mayor riesgo de efectos secundarios, algunos de ellos con consecuencias potencialmente mortales.
• En la práctica clínica habitual, los pacientes son más añosos y con más comorbilidad que en los ensayos clínicos, y por lo tanto más susceptibles a experimentar efectos adversos.
• El empleo de los ARPIs de manera indefinida en este escenario ha encarecido mucho el tratamiento de los pacientes con CPHSM.
• En los ensayos clínicos que dieron lugar a la aprobación de los ARPIs en CPHSM se utilizaron las pruebas de imagen convencionales para la identificación de las metástasis. En actualidad, la mayoría de los pacientes metastásicos se diagnostican con pruebas de imagen de nueva generación, y desconocemos si el pronóstico o el impacto de los ARPI en los pacientes considerados metastásicos por PET pero con TAC y GO normales, son iguales a los descritos en los ensayos clínicos.
• El estudio EMBARK ya ha demostrado el beneficio de enzalutamida en un esquema de intermitencia y en monoterapia sin TDA convencional, en pacientes con recidiva bioquímica de alto riesgo no metastásicos.
  En este estudio se emplearon pruebas de imagen convencionales, así que seguramente algunos de ellos hubieran presentado metástasis a distancia si se les hubiera hecho un PET y hoy en día les consideraríamos metastásicos(5).

Trabajos de la era preARPIs demostraron que la TDA convencional intermitente era no inferior a la continua en términos de supervivencia global (parece que la intermitencia podría tener un pequeño impacto negativo en términos de muerte cáncer específica, pero positivo en términos de muerte por causa cardiovascular)(6). No obstante, a día de hoy no tenemos evidencia que nos confirme que la intermitencia en el escenario actual no conlleve peores resultados de supervivencia global, ni sabemos cuál es la duración óptima del tratamiento, por ello la desescalada terapéutica sólo debe ser el estándar en los casos en que el tratamiento sistémico es peligroso (como por ejemplo cuando aparece un evento cardiovascular agudo, o riesgo muy alto de padecerlo) o produce toxicidad inasumible. En el resto de casos, de momento, el tratamiento continuo debe ser la norma.

El reto en los próximos años es definir qué perfil de pacientes podría beneficiarse de esta desescalada y determinar los criterios para interrumpir el tratamiento y para reiniciarlo en el caso de que fuera necesario.

Ante la duda del impacto o no en la supervivencia, sólo los pacientes sin factores de mal pronóstico (preferiblemente CPHSM de bajo volumen), motivados y bien informados de los posibles riesgos de la retirada del ARPI deben considerarse para la desescalada. Parece haber cierto consenso en que los candidatos con menos riesgo de progresión tras la desescalada serían aquellos que cumplieran algunos de estos criterios:

• Pacientes de edad avanzada: Se ha publicado en varios metaanálisis cómo el impacto de los ARPIs en supervivencia global es menor en aquellos pacientes añosos en los que, aunque el tratamiento disminuye la mortalidad cáncer específica, no aumenta la supervivencia global, debido al aumento de mortalidad cardiovascular. Es el caso del acetato de abiraterona en la población de mayores de 75 años del estudio Latitude (7).
• Pacientes con bajo volumen de enfermedad en los que realice tratamiento local con radioterapia prostática y tratamiento dirigido a la metástasis con SBRT, en aras a disminuir la necesidad de tratamiento sistémico.
• Pacientes con muy buena respuesta de PSA: Aquellos que alcancen niveles de PSA ultra bajos (por debajo de 0,2 ng/mL) y mantengan esa respuesta durante un tiempo razonable de al menos 2 o 3 años.

También nos queda por definir qué tipo de desescalada plantear a nuestros pacientes:

• Retirada del ARPI
• Disminución de la dosis del ARPI
• Retirada de la TDA tradicional
• Retirada del ARPI y de la TDA convencional

La única manera de dar respuestas certeras a estas incógnitas es generar evidencia científica a través de los ensayos clínicos diseñados para esclarecerlas, que ya se encuentran en marcha y que resumimos en la siguiente tabla (8).

En conclusión:

• La duración óptima del tratamiento sistémico en enfermedad M1 sigue siendo desconocida, y el tratamiento debe individualizarse.
• El tratamiento hormonal de por vida debe seguir siendo el estándar.
• La suspensión solo debe considerarse cuando el tratamiento sistémico represente un riesgo.
• En otros casos la desescalada terapeútica podría ser una opción, pero probablemente solo si:
  • Hay una respuesta excelente (PSA <0.2 ng/mL)
  • La duración del tratamiento ya ha sido razonable (2-3 años)
  • El paciente está informado y motivado.
• Se debe fomentar la participación en ensayos clínicos para demostrar que la intermitencia no impacta negativamente en la respuesta oncológica y mejora la calidad de vida de nuestros pacientes con CPHSM, para definir el perfil de pacientes candidatos, y para determinar cuáles son los criterios para interrumpir y reanudar el tratamiento.

Bibliografía:

1. Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 29 de abril de 2021;JCO2003488.

2. Armstrong AJ, Azad AA, Iguchi T, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, et al. Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de mayo de 2022;40(15):1616-22.

3. Saad F, Vjaters E, Shore N, Olmos D, Xing N, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de diciembre de 2024;42(36):4271-81.

4. Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. mayo de 2019;20(5):686-700.

5. Freedland SJ, de Almeida Luz M, De Giorgi U, Gleave M, Gotto GT, Pieczonka CM, et al. Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. N Engl J Med. 19 de octubre de 2023;389(16):1453-65.

6. Calais da Silva FEC, Bono AV, Whelan P, Brausi M, Marques Queimadelos A, Martin JAP, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol. junio de 2009;55(6):1269-77.

7. Fisher DJ, Vale CL, Rydzewska LH, Godolphin P, Agarwal N, Attard G, et al. Which patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) benefit more from androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs)? STOPCAP meta-analyses of individual participant data (IPD). J Clin Oncol. 10 de febrero de 2025;43(5_suppl):20-20.

8. Chong B, Saad M, Chong TW, Thng J, Tan YG, Tay KJ, et al. Selective treatment de-escalation in advanced prostate cancer: have we come full circle? BJU Int. mayo de 2025;135(5):733-40.