Virus del papiloma humano. La visión del Urólogo

Virus del papiloma humano (VPH)

La infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH) es la Enfermedad de Transmisión Sexual (ETS) más común actualmente. El riesgo del contagio es mayor según el número de parejas y el inicio de relaciones sexuales a edad temprana. El espectro de clínico varia desde una infección inaparente o asintomática, varios tipos de manifestaciones cutáneas, mucosas y respiratorias benignas, hasta lesiones premalignas y malignas. ^[1]

I. Epidemiología

El VPH es un ADN virus de doble hélice con trofismo epitelial exclusivo de la familia Papilomaviridae que con los Poliomaviridae integran la familia Papovaviridae. Presenta un gran espectro clínico desde una infección silente, pasando por lesiones subclínicas a claramente sintomáticas en piel y mucosas (máculas, eritemas, verrugas, papilomatosis respiratoria recurrente) y hasta tumores (cabeza y cuello, orofaringe, ano y recto, genitales). La infección se realiza por contacto y el desarrollo de lesiones depende del estado inmune y de la barrera epitelial del huésped. Existen al menos 400 tipos de Papilomavirus, 218 de ellos afectan a los humanos y de los cuales 45 tipos afectan el área genital. Los VPH alfa son los que producen lesiones cutáneo mucosas visibles, los beta y gamma producen lesiones subclínicas persistentes adquiridas en la infancia. A diferencia de otros virus, el VPH se clasifica por su genotipo y se enumera en función a su orden de descubrimiento.

El VPH adquiere principal importancia clínica cuando se transmite por contacto sexual ya que constituye la Enfermedad de Transmisión Sexual (ETS) más frecuente a nivel mundial, con una prevalencia elevada que varía en cifras según las publicaciones, se encuentra en torno al 11,7 %, pero puede aumentar hasta el 36% en algunas zonas del mundo (dependiendo del tamaño muestral y la rigidez del estudio), se ha descrito de hasta un 53.5% en la población joven y sexualmente activa.

II. Manifestación clínica

La principal vía de contagio es a través de contacto sexual, aumentando la frecuencia según el número de parejas y frecuencia de las relaciones con los portadores de la enfermedad. Aproximadamente el 60% de los contagiados desarrollan lesiones en los siguientes 3 meses del contacto.

Después del contacto e infección se pueden identificar tres fases: Latente, subclínica y clínica. La primera solo se puede diagnosticar por mecanismos moleculares como la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), ya que no presenta alteraciones celulares. La segunda es posible mediante métodos citológicos y microscópicos (coilocitocis, displasia, neoplasia intraepitelial). Por último, la tercera fase es la visible a simple vista (verrugas, condilomas y neoplasias)^[2]. Figura 1. Afortunadamente, las fases más frecuentes son la latente y subclínica.

Figura 1: Fases clínicas de la infección por el VPH^[2].

En la fase clínica la manifestación más frecuente es en forma de lesiones benignas (Verrugas comunes y condilomas). Sin embargo, lo que genera una mayor preocupación es su potencial oncogénico para desarrollar lesiones premalignas o displásicas y malignas que dependen del tipo de virus (Tabla I) y del estado inmunológico del huésped (Embarazo, trasplante, VIH) y la situación socioeconómica (tabaco, pobreza, desnutrición) ^[3,4].

Tabla I: Tipos de VPH según el potencial oncogénico.

Los de bajo riesgo se relacionan a displasias de bajo grado (un tercio de los casos) y a tumores benignos (según el grado de proliferación: epidermodisplasias, verrugas genitales o condilomas y tumor de Buschke- Löwenstein, así como las papilomatosis respiratorias recurrentes o PRR), los de alto riesgo se asocian a lesiones premalignas (displasias de alto grado como Enfermedad de Bowen y Eritroplasia de Queyrat) y lesiones malignas especialmente los carcinomas de células escamosas (CCE).

III. Diagnóstico

Para el correcto manejo de los métodos diagnósticos en las infecciones por el VPH es importante entender las características inmunogénicas del mismo. La respuesta inmune del huésped al VPH es tardía (8-18 meses en desarrollar anticuerpos y se mantienen a bajos niveles), carece de fase virémica y los Queratinocitos no son efectivos en la presentación de antígenos a los linfocitos. A pesar de ello, el sistema inmune elimina al virus dentro de los primeros dos años (66% de los casos en el primer año y 90% en el segundo), dependiendo del estado inmune del huésped^[4]. En el 10% de los casos se cronifica y el paciente pasa a ser portador.

Los métodos diagnósticos habituales como la serología, los cultivos celulares o la microscopía electrónica no son útiles en el diagnóstico de las infecciones por el VPH debido a su estructura y el curso de la infección. La serológicas no distinguen entre infección aguda o previa, no son fiables y tienen una sensibilidad y especificidad insuficientes. El virus no es cultivable y el periodo clínico latente es prolongado^[4]. En cuanto al diagnóstico morfológico, la papilomatosis, acantosis e hipergranulocitosis son típicas, pero no patognomónicas. La más específica es la coilocitosis^[5]. Los hallazgos morfológicos tienen alta especificidad y poca sensibilidad, así como un valor muy subjetivo, sirven para la detección de infecciones productivas (IP), pero pueden estar ausentes en las lesiones de alto grado (Neoplasias Intraepiteliales o NIE) y malignas (CCE).

Los métodos diagnósticos moleculares y genéticos tienen una mayor importancia clínica. Actualmente se disponen de numerosos tipos de pruebas tales como la detección de las proteínas virales, la biología molecular (detección de ADN o ARN viral y de los oncogenes) y biomarcadores de actividad oncogénica.

• La detección de las proteínas virales es ideal para IP, pero sin utilidad clínica.
• La biología molecular aporta múltiples métodos de detección del ADN y ARN Los de ADN son muy sensibles, pero poco específicos ya que detectan un alto número de infecciones y por norma la mayoría son transitorias. Los de ARN son muy sensibles y específicos, por ejemplo la PCR y la detección de la expresión de oncogenes E6/E7. La PCR es un método rápido y sencillo que se puede aplicar en las citologías y en las biopsias. La detección de E6/E7 tiene aún más especificidad, ya que indica la actividad viral.
• Los biomarcadores de actividad oncongénica tienen un valor diagnóstico y pronóstico, y dependiendo del marcador tienen una alta sensibilidad y especificidad (por ejemplo, la expresión del p16INK4a). Tabla II^[5].

Tabla II: Métodos diagnósticos

Tanto las pruebas de biología molecular como los biomarcadores de actividad oncogénica son los más utilizados en mujeres para el cribado, seguimiento de citologías positivas y tras el tratamiento de las NIEs.

En los hombres, la realización de las pruebas diagnósticas por sospecha de infección por el VPH o patología anogenital es controvertida. Actualmente, no está indicado en el contexto del cribado conjunto con otras enfermedades de transmisión sexual (ETS), porque un resultado positivo no determina el estado de la enfermedad, la necesidad de tratamiento inmediato ni existe antiviral eficaz. Tampoco en el caso de las parejas masculinas de mujeres que dan positivo para el VPH ya que pueden generar resultados discordantes (negativos o positivos para otros tipos) y generar conflictos en la pareja innecesarios.

En cuanto a la conducta recomendada en los hombres tras la infección por el VPH no existe un consenso específico. El único método fiable para la protección contra el VPH es la vacunación^[5].

Actualmente a pesar de la morbi-mortalidad asociada al VPH, la American Center of Disease Control and Prevention no recomienda la realización de pruebas del VPH a varones, por los siguientes motivos^[5].

• Alta prevalencia de la infección en sexualmente
• Falta de una prueba adoptada para los hombres por organismos como la FDA.
• Ausencia de una terapia adecuada para la infección establecida.

Los métodos diagnósticos son útiles en la patología cervical femenina, en patologías de cabeza y cuello, asi como en la PRR.

IV. Propiedades oncogénicas del VPH

Es bien conocido que la infección por el VPH representa un riesgo potencial en la aparición de neoplasias epiteliales en varias zonas del cuerpo y esto adquiere especial importancia por su forma de contagio (ETS).

Las propiedades oncogénicas se encuentran en los genes E6 y E7 que se unen con las proteínas supresoras p53 y Rb respectivamente, estimulando la proliferación celular acelerada y descontrolada sin dar tiempo a la reparación del ADN dañado favoreciendo una inestabilidad genética y acumulación de mutaciones^[1,3]

Se asocia fundamentalmente al CCE con frecuencia variable según la localización anatómica: 95 % en el cérvix, 85 % en el recto, aproximadamente 40-50 % en los genitales externos (vulva y pene), 36 % en orofaringe y 26% en cabeza y cuello.

El VPH están fuertemente asociadas a las neoplasias intraepiteliales del pene (PeIN) indiferenciadas o de alto grado y muy poco frecuentemente a las diferenciadas.

En algunos estudios se observó que el 32% de PeIN correspondía a las lesiones indiferenciadas. ^[6]

En el cáncer de pene se observó una prevalencia de infección por VPH del 32 al 48%^[7,8].

V. Conclusiones

El VPH representa una de las ETS más frecuentes en la actualidad. Su morbilidad y mortalidad se encuentran estrechamente relacionadas a su potencial oncogénico. Su manifestación clínica más frecuente es la latente o subclínica y que la eliminación total del virus se produce en el 90% de los casos en los primeros dos años. No obstante, se asocia al CCE con elevada frecuencia en los cánceres de cervix y en menor frecuencia, pero no despreciable en otras localizaciones como la genital, rectal, base de lengua, cabeza y cuello, entre otras. Estos tumores son frecuentes en asociación a los tipos de alto riesgo, especialmente a los VPH 16 y 18. El diagnóstico es de utilidad en la actualidad solo en mujeres en relación con la patología de cérvix, no asi en los varones en los cuales no se ha encontrado evidencia de la validez de las pruebas diagnósticas por lo que no se recomienda la realización de esta en este grupo de pacientes. En el caso de los hombres, el único método fiable para asegurar la protección contra este virus es la vacunación. Los métodos de biología molecular (PCR) y Biomarcadores de actividad oncogénica son los más eficientes en el diagnóstico y pronóstico de las lesiones premalignas y malignas asociadas al VPH. El estudio y tratamiento de este virus se encuentra en constante evolución, por lo que se encuentra abierta una ventana a nuevas pruebas y tratamientos por desarrollar de tal manera a que en el futuro el manejo puede ser muy distinto al que disponemos actualmente.

VI. Bibliografía

1. Magalhães GM, Vieira ÉC, Garcia LC, De Carvalho-Leite M de LR, Guedes ACM, Araújo MG. Update on human papilloma virus – part I: epidemiology, pathogenesis, and clinical spectrum. An Bras Dermatol 2021;96(1):1-16.
2. Schneider A. Pathogenesis of genital HPV infection. Sex Transm Infect 1993;69(3):165-73.
3. Viscidi RP, Gravitt PE. Papillomaviruses. En: Infectious Diseases. Elsevier; 2017. página 1439-1444.
4. Sarier HPV infection in urology practice. Int Urol Nephrol 2020;8.
5. Vives A, Cosentino M, Palou J. Evaluación del virus del papiloma humano en varones: primera revisión exhaustiva de la Actas Urol Esp 2020;44(2):86-93.
6. Velazquez EF, Chaux A, Cubilla AL. Histologic classification of penile intraepithelial Semin Diagn Pathol 2012;29(2):96-102.
7. Chaux A, Cubilla AL. The role of human papillomavirus infection in the pathogenesis of penile squamous cell carcinomas. Semin Diagn Pathol 2012;29(2):67-71
8. Chaux A, Cubilla AL. Advances in the pathology of penile carcinomas. Hum Pathol 2012;43(6):771-89.