Hasta el 85% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado puede presentar metástasis en su evolución. Las metástasis óseas afectan con mayor frecuencia al esqueleto axial y pueden causar complicaciones conocidas como Eventos Relacionados con el Esqueleto (EREs):

• fracturas patológicas;
• radioterapia sobre el hueso;
• cirugía sobre el hueso;
• compresión medular;
• hipercalcemia

Los EREs más frecuentes son la necesidad de RT y las fracturas patológicas. Conllevan un deterioro de la movilidad y de la interacción social, así como un deterioro de la calidad de vida, disminución de la supervivencia global y aumento del coste sanitario¹.

En general los objetivos del tratamiento de las metástasis son prevenir la diseminación de la enfermedad (control local) y prevenir los EREs o paliar éstos en caso de que aparezcan. Su optimo manejo requiere de un equipo multidisciplinar que incluye urólogos, oncólogos médicos y radioterapeutas, cirujanos, radiólogos (intervencionistas), médicos nucleares y médicos especialistas en cuidados paliativos.

El proceso metastásico tumoral es complejo y solo parcialmente conocido. Las células del CaP inducen la producción de matriz ósea a nivel de las metástasis a través de un aumento global, aunque desequilibrado, de remodelación ósea. Sin embargo, en su fase inicial las células tumorales inducen un aumento de la actividad osteoclástica y la consiguiente resorción ósea en un proceso que esta mediado por el sistema RANK-OPG².

Opciones de tratamiento de las metástasis óseas:

1. Tratamiento hormonal y nuevos antiandrógenos, ARSIs (del inglés Androgen Receptor Signaling Inhibitors)
2. Bifosfonatos
3. Inhibidores del RANK-L (Denosumab)
4. Radioterapia
5. Radiofármacos (Ra-223 y ver PSMA)
6. Analgésicos
7. Cirugía
8. Otras medidas de apoyo

1. TRATAMIENTO HORMONAL Y ARSIs.

El inicio precoz de TSA en pacientes metastásicos retrasa la aparición de síntomas y previene las complicaciones relacionadas con la progresión de la enfermedad, como las fracturas patológicas o la compresión medular ³.

Entre los tratamientos indicados en el caso de los pacientes metastásicos, ya sea en fase de hormonosensibilidad como de resistencia a la castración, está la suma de ARSIs a la TSA. Los ARSIs se asocian con un beneficio significativo en supervivencia libre de metástasis óseas y en el tiempo a primer ERE ^4-6. Sin embargo, la adición de ARSIs a TSA aumenta el riesgo de caídas (desde un 4,6% con TDA a un 11,1% al sumar ARSIs) y de fracturas de cualquier grado (un 3,2% con TDA frente a un 8.3% con el tratamiento combinado) ^6,7. El riesgo es mayor en pacientes mayores de 75 años. Se desconocen las causas, puede influir el mayor tiempo de exposición a la supresión androgénica con mayor afectación de huesos y musculo (osteoporosis, sarcopenia), la edad, fragilidad, así como la capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica de apalutamida y enzalutamida ⁷. A pesar de ello existe un escaso uso de los agentes protectores del hueso en los estudios de ca de próstata avanzado o metastásico, oscilando entre <1% a un 52%.

2. BIFOSFONATOS

Los BF inhiben la función de los osteoclastos e inducen su apoptosis. Al disminuir la actividad osteolítica también inhiben la proliferación tumoral ⁹.

El AZ es el único BF que ha demostrado una disminución significativa en EREs en pacientes CPRC metastásicos. En un EC fase III se aleatorizaron 643 pacientes CPRC con metástasis óseas a recibir AZ 4 mg iv/3 semanas, AZ 8mg iv/ 3 semanas (reducida a 4 mg por toxicidad) o placebo. A 24 meses de seguimiento los pacientes tratados con AZ sufrieron menos EREs, menos fracturas patológicas y la mediana de tiempo hasta el primer ERE fue superior frente a los tratados con placebo. No hubo diferencias en supervivencia global. El AZ disminuye el riesgo de complicaciones esqueléticas un 36% y disminuye el dolor óseo ^10,11.

En la actualidad el ácido zoledrónico a dosis de 4mg iv es el único BF aprobado para prevenir ERE en pacientes CPRCm. (TABLA 1)

^{TABLA 1}

3. INHIBIDORES DEL RANKL (DENOSUMAB)

En un EC fase III aleatorizado en varones CPRC metastásicos (n=1904), el denosumab (120mg sc/4 semanas) demostró frente al ácido zoledrónico (4mg iv/4 semanas) un retraso en el tiempo hasta el primer ERE, y un menor riesgo de sufrir múltiples EREs. No se observaron diferencias en supervivencia global ¹²

El riesgo de efectos secundarios de los agentes antirresortivos bajo esta indicación aumenta al utilizarse dosis más altas con intervalos de tiempo de administración más cortos:

• Hipocalcemia: más frecuente con denosumab (13%) que con AZ (6%). Es necesario controlar los niveles de A 24 meses de seguimiento calcio durante los primeros meses de tratamiento. Son necesarios suplementos diarios de vitamina D.
• Osteonecrosis mandibular (ONM): se asocia a la administración prolongada de estos fármacos y sobre todo a dosis altas (mensuales). En este caso sí es obligado un examen bucal antes de iniciar tratamiento con estos agentes. Se deben evitar procedimientos invasivos dentales (implantes, extracciones) durante el tratamiento y mantener una higiene bucal escrupulosa. Si es necesaria una extracción dentaria se debe administrar profilaxis antibiótica y suspender el tratamiento antirresortivo.
• Fracturas atípicas del Fémur: su riesgo absoluto es bajo (3.2-50 casos/100.000 personas/año), aunque aumenta con el uso prolongado. El riesgo disminuye al suspender el tratamiento.

La mayor evidencia de los agentes antirresortivos en la prevención de EREs en CaP metastásicos es en la fase de resistencia a la castración.

En el caso de los pacientes con CaP metastásicos hormonosensibles, la poca evidencia existente no demuestra que su uso temprano previo a la fase de resistencia a castración se asocie con beneficio en prevención de EREs ¹³. Tampoco existen estudios aleatorizados que indiquen si todos los pacientes con metástasis óseas deben iniciar tratamiento antirresortivo tan pronto como son diagnosticadas las metástasis, ni existe ninguna prueba que prediga el riesgo de EREs. En EC fase 3 llevados a cabo en pacientes con cáncer avanzado y metástasis óseas (CPRCm, ca de mama, MM u otros tumores sólidos) el denosumab ha demostrado beneficio frente al AZ en prevención de EREs ^14-16.

A pesar de esto, tanto el AZ como el denosumab están indicados para la prevención de EREs en pacientes con cualquier neoplasia avanzada con afectación ósea, incluyendo el CaP, y la Sociedad de Oncología Médica Europea (ESMO) ¹ recomienda comenzar con tratamiento antirresortivo en la mayoría de los pacientes oncológicos (incluido el CaP) tan pronto como se diagnostiquen las metástasis óseas, sean sintomáticas o no:

• En los pacientes con múltiples metástasis óseas recomiendan AZ o denosumab continuando con AZ/3 meses en caso de buena respuesta.
• En el caso de los pacientes oligometastásicos el agente indicado sería el AZ trimestral y se podría suspender a los 2 años de iniciar el tratamiento antirresortivo.

Sin embargo, las Guías Europeas ¹⁷ recomiendan el uso de agentes protectores para evitar EREs en el caso de CPRCm. En CPHSm y en CaP avanzado con TSA prolongada no metastásico estarían indicados para prevenir perdida de masa ósea en caso de OP o factores de riesgo clínico para fracturas o en el caso de pérdida ósea anual >5%.

4. TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS SINTOMÁTICAS

4.1. RADIOTERAPIA

Indicaciones:

• Dolo óseo.
• Riesgo de fractura en huesos de carga
• Compresión medular o riesgo de la misma:
  • cualquier evidencia de identación del saco tecal;
  • retropulsión de fragmentos óseos en la médula espinal o afectación epidural

El mejor resultado se obtiene en el caso del dolor limitado a una o pocas localizaciones. Las tasas de respuesta oscilan entre un 70-80%, con una respuesta completa en un tercio de los pacientes. La mejoría del dolor ocurre de forma rápida, con un 40% de respondedores en los primeros 10 días tras la RT. Consigue disminuir el consumo de opioides y una mejoría funcional. En algunos pacientes tras la RTE puede producirse un empeoramiento pasajero del dolor de 1-2 días de duración. Si la mejoría no se produce tras 6 semanas del tratamiento, es improbable que se consiga alivio sintomático

Se recomienda el tratamiento precoz.

4.2. RADIOFARMACOS

4.2.1. Radium-223 (²²³Ra)

Radiofármaco que se une selectivamente a áreas de alta remodelación ósea en las metástasis óseas y emite partículas alfa de alta energía y baja penetración, lo que ocasiona un potente efecto citotóxico en las áreas diana con escasa toxicidad en el tejido sano adyacente. En el EC ALSYMPCA ¹⁸ el ²²³Ra mejoró la supervivencia global y retrasó la aparición de EREs sintomáticos frente al placebo en pacientes CPRCm con progresión o no candidatos a Docetaxel. Los beneficios fueron mayores en pacientes tratados previamente o bien de forma concomitante con bifosfonatos. Sus beneficios clínicos son independientes al uso previo de Docetaxel y además produce mejoría significativa en la calidad de vida, mejoría del dolor y menor número de hospitalizaciones que el placebo. Sus efectos secundarios más frecuentes son la diarrea y la mielosupresión.

Su indicación actual es en pacientes CPRC con metástasis óseas múltiples y sintomáticas, tras el Docetaxel y al menos un ARSI ¹⁹. Siempre se debe utilizar junto con un agente protector del hueso.

4.2.2. Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu)-PSMA-617

Radiofármaco terapéutico marcado con el radionucleido Lutecio-177, el cual libera partículas beta selectivamente a células positivas a PSMA y al microambiente circundante. El EC VISION ²⁰ demostró en pacientes CPRCm con metástasis en PET-PSMA y tratados previamente con al menos un ARSI y al menos un taxano, aumento de supervivencia global, supervivencia libre de progresión radiológica, y retraso hasta el primer ERE sintomático. en los pacientes tratados con 177-Lu y SOC.

4.3. ANALGÉSICOS

El dolor es uno de los síntomas más debilitantes. El estándar de manejo farmacológico tradicional en el tratamiento de las metástasis óseas dolorosas sigue las recomendaciones de escalonamiento de la OMS ²¹:

• primer escalón (no opioides): que incluye paracetamol, AAS y AINE,
• segundo escalón: incluye opioides menores como codeína o tramadol, asociados o no a los anteriores,
• tercer escalón: con opioides más potentes (morfina, fentanilo, oxicodona) acompañados generalmente de fármacos no opiáceos

4.4. CIRUGÍA

Sus objetivos son la paliación del dolor y la preservación o restauración funcional

Indicaciones:

• Dolor grave. Progresión de signos y síntomas durante RTE o la recurrencia tras la misma
• la cirugía descompresiva y estabilización: es la principal indicación en pacientes con buen estado general y fracturas patológicas inestables o limitantes, limitada carga tumoral y favorable pronóstico. Se recomienda RT postoperatoria para prevenir fracaso de las prótesis y reducir la necesidad de más intervenciones. En pacientes con poca esperanza de vida se recomienda únicamente RT para control del dolor, aunque no se asocie a la recuperación de la estabilidad ósea;
• Compresión medular, seguida de RT como se verá más adelante;

Contraindicaciones:

• Enfermedad diseminada ó mal estado funcional (RTE)

4.5. OTRAS MEDIDAS DE APOYO

Existen estrategias no farmacológicas que pueden prolongar un alivio del dolor y mejorar la función física, aunque no exista evidencia suficiente para su recomendación generalizada:

• Medidas psicosociales: terapias cognitivas de comportamiento, relajación, hipnosis y biofeedback;
• Rehabilitación y medidas de apoyo físico: ortesis, electroestimulación transcutánea (TENS) o aplicación de calor/frío;
• Medidas integradoras terapéuticas: meditación, masajeterapia, acupuntura o Reiki.

4.6. MANEJO DE LA COMPRESIÓN MEDULAR

La compresión medular es una urgencia, y se produce por la extensión epidural de las metástasis vertebrales. Los pacientes con CaP metastásico deben ser informados de sus síntomas con la finalidad de un diagnóstico precoz.

Cualquier evidencia radiológica de identación del saco tecal debe alertar de un diagnóstico de cuya precocidad van a depender funciones como la deambulación, función intestinal y vesical y control del dolor.

Se debe sospechar con la aparición de dolor en columna vertebral con/sin clínica neurológica acompañante en un paciente con metástasis vertebrales conocidas.

La técnica diagnóstica de imagen de elección es la RMN de columna vertebral completa. En caso de aparición en RMN de retropulsión de fragmentos óseos en la médula espinal o afectación epidural, estará indicado RTE profiláctica.

Tratamiento: el manejo inicial consiste en la administración de glucocorticoides a altas dosis coadyuvante a RTE o a la cirugía:

• En pacientes con buen estado general, enfermedad limitada y área única de compresión la indicación será la descompresión quirúrgica seguida de RT.
• RT sola en los no candidatos a cirugía

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