Emilio Ríos González.
Jefe de sección uro-oncología. Servicio Urología. Hospital Universitario La Paz.
La terapia de supresión androgénica (TSA), bien mediante la realización de una orquiectomía bien con el uso de análogos o antagonistas de la LHRH, ha sido y es la piedra angular del tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata (CaP) metastásico. En los últimos años hemos asistido a la incorporación de nuevos fármacos que actúan sobre la vía del receptor androgénico que mejoran la supervivencia de los pacientes con CaP metastásico hormonosensible o resistente a castración. Sin embargo estos tratamientos no están exentos de toxicidades y efectos secundarios que debemos conocer para prevenirlos en caso de ser posible o detectarlos precozmente para tratarlos o, en caso de ser necesario, suspender los mismos
1. Toxicidad de la terapia de supresión androgénica (TSA)
1.1. Disfunción eréctil y ginecomastia
La presencia de disfunción eréctil y disminución de la libido es un efecto secundario frecuente debido a la reducción de la testosterona. La ginecomastia se produce especialmente en los pacientes tratados exclusivamente con antiandrógenos debido a la aromatización periférica de la testosterona, fundamentalmente en tejido graso.
1.2. Sofocos
Los sofocos se caracterizan por una sensación súbita de calor fundamentalmente en el torso, seguido de sudoración profusa. Aunque suelen afectar aproximadamente al 80-90% de los pacientes, sólo para el 27% de ellos constituye un problema serio, afectando a la calidad de vida y al sueño (1). Suelen aparecer alrededor de 4 meses tras inicio del análogo de la LHRH y a las tres semanas de la orquiectomía bilateral.
Los sofocos no se producen por la ausencia de testosterona en plasma, ya que en el hipogonadismo no están presentes, sino por la reducción de niveles previamente normales que parecen alterar la función de neurotransmisores cerebrales como noradrenalina, serotonina, GABA, dopamina y beta endorfinas.
El cuadro empeora con la duración de la TSA y parece tener mayor afectación en hombres jóvenes y con índice de masa corporal (IMC) más bajo (2).
El tratamiento no farmacológico incluye evitar estímulos térmicos, ciertos desencadenantes (alcohol, tabaco, cafeína, comida picante, …) y refrigeración ambiental.
Dentro de las opciones de tratamiento se contempla la posibilidad de modificar el tratamiento hormonal. En casos indicados se puede optar por la TSA intermitente, consiguiendo remitir los sofocos en un tiempo medio de 7,6 meses (3). El cuadro también se ha descrito con la utilización de antagonistas de la LHRH, aunque sólo durante los tres primeros meses. Otra de las opciones a considerar sería la utilización de antiandrógenos en monoterapia en casos seleccionados (4).
La utilización de moduladores del receptor de estrógenos y el tratamiento con estrógenos a dosis bajas (Dietilestilbestrol 0,5-1 mg/día) o incluso en parches transdérmicos (Dietilestilbestrol 0,1 mg 2 veces en semana) se ha demostrado eficaz en reducir la frecuencia y severidad de los sofocos, a cambio de una no desdeñable toxicidad cardiovascular y tromboembólica (5,6).
El tratamiento con progestágenos, por su efecto de reducción central de la producción de LH, ha conseguido reducir los sofocos en un 70-80% de los casos, pero presenta una potencial hepatotoxicidad, fatiga y ginecomastia. Dentro de este grupo de fármacos se han utilizado el acetato de ciproterona 50 mg/día, la medroxiprogesterona 150-400 mg/día y el acetato de megestrol 20 mg/12h (7,8).
Los inhibidores de la recaptación de serotonina, fundamentalmente la venlafaxina a dosis de 75 mg/día, han evidenciado mejoría de síntomas en aproximadamente el 60% de los pacientes, efecto muy inferior al evidenciado con progestágenos (7).
Sobre la utilización de gabapentina y pregabalina, clonidina y la acupuntura no se dispone de evidencia suficiente para ser recomendadas.
1.3. Perdida de densidad mineral ósea y su prevención
Habitualmente existe un equilibrio entre la actividad de los osteoclastos, que reabsorben hueso y los osteoblastos, que lo forman. Este equilibrio se encuentra mediado por un mecanismo paracrino, donde juega un importante papel la vía del RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kb) y su ligando, el RANKL. El osteoclasto activo produce RANK y osteoprogerina. El RANKL estimula al receptor de RANK del osteoclasto induciendo su maduración, su adherencia al hueso y la producción de proteínas involucradas en la reabsorción ósea. Este proceso hace que la matriz ósea libere TGF-b1, que activa al osteoclasto para que se inicie la osteogénesis. Por otro lado la osteoprogerina actúa como recetor del RANKL, secuestrándolo e impidiendo su unión al RANK del osteoclasto, regulando de forma negativa su actividad (9–11).
Las células del hueso del varón presentan receptores, tanto para andrógenos, como para estrógenos. Parece que el mecanismo hormonal principal implicado en el metabolismo óseo es producido mediante la aromatización de la testosterona por la aromatasa y su unión a los receptores androgénicos, que al activarse inducen la síntesis de proteínas necesarias para la resorción y formación de matriz ósea (12).
En el varón se estima que a partir de los 40 años hay un descenso de masa ósea de alrededor de 0,5-1% anual asociado a un descenso de la testosterona biodisponible. Sin embargo, tras el inicio de la TSA se produce una rápida pérdida de la masa ósea en los primeros 24 meses (4-6% por año) y posteriormente en menor medida (2% anual), pero muy superior a la perdida fisiológica (13). De modo que en los siguientes 10 años tras el inicio de la TSA mas del 30% de los varones presentaran osteoporosis y alrededor del 50% osteopenia (13,14). La consecuencia última es que entre el 5-20% de los pacientes en tratamiento con TSA sufrirán algún tipo de fractura patológica, lo que supone un incremento de la incidencia global del 2-5% y un incremento del riesgo relativo del 45% (15). Además debemos tener en cuenta, que la TSA también es responsable de un incremento del 10% del volumen de grasa corporal y de la perdida de masa muscular (sarcopenia) durante el primer año de tratamiento, factores ambos que incrementan el riesgo de fracturas (16).
En la tabla 1 se recogen los porcentajes de perdida de masa ósea en 1 año en distintas situaciones, fisiológicas o patológicas (17–23).
Tabla 1. Perdida de masa ósea en distintas situaciones
La realización de densitometría ósea nos permite seleccionar pacientes de riesgo antes de iniciar la TSA, de manera que aquellos que presenten osteoporosis (T score < -2,5) u osteopenia (T Score < -1) estarán mas expuestos al desarrollo de fracturas durante el tratamiento. Además de la osteoporosis, la edad, el IMC, los antecedentes de fractura previa o antecedentes familiares de fractura de cadera, el consumo de tabaco y alcohol, el uso de corticoides y la presencia de artritis reumatoide son otros factores de riesgo de fractura ósea. Con todos estos factores se ha desarrollado el algoritmo FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=4) que de forma sencilla calcula el riesgo individual de fractura, considerándose significativo a partir del 3%. Asimismo se ha demostrado que el algoritmo FRAX identifica mejor a los pacientes en riesgo, que la densitometría ósea, utilizando el criterio de osteoporosis (T score < -2,5) (24). La importancia en la prevención del desarrollo de fracturas osteoporóticas en estos pacientes radica en que la presencia de las mismas conlleva un incremento significativo de la mortalidad (25).
Para prevenir la osteoporosis, y por tanto las fracturas, debemos recomendar a los pacientes que modifiquen ciertos hábitos de vida. Debemos administrar suplementos de calcio y vitamina D y en caso de ser necesario administrar bifosfonatos o denosumab. En situaciones indicadas, introducir alternativas a la TSA clásica también puede ser de utilidad.
Cambio en los hábitos de vida:
Es de vital importancia suprimir el consumo de tabaco y moderar el consumo de alcohol. Asimismo, en pacientes obesos, se recomienda la pérdida de peso. Por último, se recomienda la realización rutinaria de ejercicio físico, hecho en si que ha demostrado una reducción del riesgo de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas y que además mejora otros efectos secundarios producidos por la TSA (26).
Suplementos de calcio y vitamina D:
El déficit de Calcio y vitamina D es factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis. Además, estudios poblacionales han evidenciado un déficit de vitamina D en el 26% de los varones. Por este motivo, la mayoría de guías clínicas recomiendan la administración de suplementos de ambos compuestos. Debemos asegurar la ingesta por parte del paciente de al menos 1200 mg/día de calcio y 1000 UI de vitamina D (27,28).
Denosumab:
Anticuerpo monoclonal dirigido contra el RANKL, por lo que inhibe la activación de osteoclastos y dificulta la reabsorción ósea. A dosis de 60 mg sc cada 6 meses esta aprobado por la FDA y la EMA para la prevención de fracturas patológicas secundarias a osteoporosis en pacientes en tratamiento con TSA. Frente a placebo, denosumab demostró reducción del porcentaje de fracturas patológicas (1,5% vs 3,9%) y un aumento de la densidad mineral ósea sin toxicidad significativa (29).
Bifosfonatos:
Los bifosfonatos son moléculas que se asemejan a los pirofosfatos endógenos y que se adhieren como estos a la matriz ósea en las áreas con alto recambio óseo. Una vez allí, son capaces de inhibir la maduración de los osteoclastos y favorecer su apoptosis. Su uso es capaz de incrementar hasta un 7% la densidad mineral ósea en un año.
El ácido zoledrónico se ha utilizado a dosis de 4 mg/12 meses y a dosis de 4 mg /3 meses, con incremento de la densidad mineral ósea al año del 4% y 5,8% respectivamente (30,31). Aún así, el tiempo y la dosis del tratamiento no están muy claras, ya que el principal efecto secundario descrito es la necrosis mandibular, la cual es dosis y tiempo dependiente.
Alendronato también ha demostrado un incremento de la densidad mineral ósea al año de tratamiento, entre el 1,7 y 3,8%. Un estudio comparativo entre alendronato 70 mg/semana y denosumab 60 mg sc/6 meses demostró beneficio significativo en el incremento de la densidad mineral ósea a los 24 meses a favor de denosumab (26).
Alternativas a la TSA clásica
EL tratamiento con bicalutamida 150 mg en monoterapia podría ser una alternativa, aunque su uso está limitado a determinadas situaciones (32,33).
El tratamiento intermitente en determinados escenarios también es una opción que ha demostrado tener un menor impacto sobre el hueso (34).
En la figura 1 se expone un algoritmo de cuidado de la salud ósea en pacientes en tratamiento con TSA.
Figura 1. Algoritmo de cuidado de salud ósea
1.4. Efectos metabólicos
1.4.1. Obesidad:
La disminución de los niveles de testosterona se ha asociado con un incremento de peso entre 1,5 y 4 Kg, sobre todo en pacientes jóvenes y no obesos previamente. Asimismo, se ha objetivado un incremento de la grasa corporal del 9-11% y disminución de la masa muscular del 3-4%. La obesidad y la sarcopenia se han asociado con un incremento de la mortalidad (35).
1.4.2. Dislipemia:
La TSA incrementa los niveles de triglicéridos (26%), colesterol total (10%), colesterol LDL (7%) y colesterol HDL (8-10%). Estas alteraciones han sido objetivadas desde los 3 meses de iniciado el tratamiento (16). A pesar de elevar los niveles de HDL, la testosterona tiene un papel fundamental en el transporte del colesterol de la pared arterial al hígado, por lo que el efecto de su supresión es aterogénico (36).
1.4.3. Síndrome metabólico:
El síndrome metabólico consiste en la asociación de factores independientes de riesgo cardiovascular y requiere al menos 3 de las siguientes condiciones: 1) perímetro abdominal > 102 cm, 2) triglicéridos > 159 mg/dl, 3) tensión arterial > 130/80 mmHG o uso de medicación antihipertensiva, 4) HDL colesterol < 40 mg/dl y 5) Glucemia > 100 mg/dl o tratamiento para la hiperglucemia. Suele asociarse a resistencia a la insulina. La prevalencia en la población adulta es del 20-25%, mientras que se ha objetivado que el 36-55% de los varones que reciben TSA durante mas de un año lo desarrollan (35–37).
1.5. Morbilidad cardiovascular
La mortalidad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en pacientes con CaP y que en algunos estudios supera a la mortalidad por el propio cáncer (38). Tras un año de TSA se ha objetivado un incremento del riesgo cardiovascular del 20%. Aun así, no se ha demostrado que los pacientes con TSA presenten un mayor riesgo de mortalidad vascular, aunque si de desarrollar eventos cardiovasculares (riesgo relativo 1,16-1,44). De hecho, si un paciente ha presentado dos o más eventos cardiovasculares en el año previo a iniciar TSA, presenta un riesgo relativo de 1,6-1,91 de presentar eventos cardiovasculares durante los 6 meses siguientes. También se ha objetivado en estos pacientes un incremento del riesgo relativo (1,55-1,51) de presentar un infarto agudo de miocardio. Además, en el 90% de los pacientes en tratamiento con TSA se ha objetivado un descenso de la cifras de hemoglobina de al menos un 10% (39–41).
En la tabla 2 se recogen recomendaciones para el control de factores de riesgo cardiovascular adaptadas a pacientes con cáncer de próstata (42)
Tabla 2. Algoritmo ABCDE de recomendaciones en pacientes con CaP y TSA (Adaptado de Bhatia y cols.) (42)
| A | Awareness | Concienciar | Concienciar a pacientes sobre signos y síntomas de alarma |
| Aspirin | Aspirina | 100 mg/día de ácido acetil salicílico como prevención secundaria de eventos cardiovasculares | |
| B | Blodd pressure | Tensión arterial | Mantener una tensión arterial < 140/90 |
| C | Cholesterol | Colesterol | Estatinas en pacientes con factores de riesgo o dislipemia |
| Cigarettes | Tabaco | No fumar | |
| D | Diabetes mellitus | Diabetes mellitus | Monitorización de niveles de glucosa
Metformina si es preciso |
| Diet | Dieta | Dieta rica en frutas, verduras, grano integral y baja en grasas saturadas. Suplementos de calcio y vitamina D | |
| E | Exercise | Ejercicio | Actividad física: 150 minutos/semana de ejercicio moderado o 75 minutos /semana de ejercicio intenso |
1.6. Fatiga
La fatiga es un efecto secundario frecuente en pacientes en tratamiento con TSA que parece agravarse con el uso de los antiandrógenos de segunda generación. La anemia asociada que presentan estos pacientes puede contribuir al desarrollo de la mima. Para su tratamiento la realización de ejercicio físico, aeróbico y de resistencia, parece ser la mejor medida, habiéndose objetivado mayor mejoría en aquellos pacientes con mayor fatiga (43). La realización de ejercicio mantenida se ha relacionado con mejoría significativa de la calidad de vida y de la supervivencia cáncer específica (44,45).
1.7. Deterioro cognitivo
El cerebro normal tiene RA y los andrógenos confieren efecto neuroprotector. En el cerebro del anciano los niveles de testosterona y DHT descienden rápidamente. Además, los niveles bajos de testosterona se han asociado con la producción de beta amiloide, implicado en el deterioro cognitivo y la demencia. Después de un año de TSA se ha objetivado un deterioro de la atención inmediata, de la capacidad viso-espacial y de las funciones ejecutivas (46,47).
2. Toxicidad de los inhibidores de la vía del receptor androgénico de segunda generación
2.1. Acetato de Abiraterona
Los principales efectos secundarios derivados del uso de abiraterona en el cáncer de próstata están relacionados con su mecanismo de acción. La hipertensión arterial, la retención de líquidos y la hipopotasemia suelen ser ocasionados por un exceso de mineralcorticoides secundario a una secreción compensadora de ACTH en respuesta al descenso de éstos en sangre periférica. En la tabla 3 se recogen los principales efectos secundarios derivados del uso de abiraterona y comunicados en los distintos estudios que supusieron la aprobación del uso de este fármaco en distintas etapas del CaP (48–51).
Tabla 3. Toxicidad de abiraterona
| ABIRATERONA | LATITUDE (48) | STAMPEDE (49) | COU 302 (50) | COU 301(51) |
| HTA | 37% | 5% | 24% | 10% |
| Hipopotasemia | 20% | 1% | 17% | 17% |
| Retención de líquidos | 1% | 1% | 31% | 31% |
| Eventos cardiacos | 12% | 10% | 23% | 13% |
| Elevación de transaminasas | 16% | 7% | 18% | 10% |
| Fatiga | 13% | 2% | 39% | 44% |
| Artrialgias | – | – | 28% | 27% |
| Dolores musculares/espalda | 18% | 33% | 32% | 25% |
| Toxicidad Grado>2 | 63% | 47% | 48% | – |
La hipopotasemia debe tratarse con suplementos de potasio vía oral. En el caso de la hipertensión arterial y la retención de líquidos pueden ser tratadas con eplerenona, un diurético que bloquea los receptores mineralocorticoides. Se deben monitorizar las transaminasas durante el tratamiento y, en general, cualquier evento adverso mayor de grado 2 nos obligará a suspender el tratamiento.
2.1.1. Enzalutamida, apalutamida y darolutamida
Estos tres fármacos, con similar mecanismo de acción, se supone que tienen toxicidad de clase. Son comunes a todos ellos la presencia de fatiga, HTA, caídas y fracturas, dentro de los más destacables.
Enzalutamida es el fármaco que más tiempo lleva en el mercado y ha sido testado en más escenarios de la enfermedad: cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCM1) (52,53), CaP hormonosensible metastásico (CPHsM) (54,55) y CPRC no metastásico (CPRCM0) (56). Uno de los aspectos más controvertidos del perfil de toxicidad de enzalutamida ha sido la aparición de crisis convulsivas, con una incidencia del 2% en los ensayos clínicos fases 1 y 2, empleando dosis más altas que las que se utilizaron en los ensayos fase 3 (57). La incidencia de las mismas en estos últimos fue del 0,9-0,3% (52,56). Estudios posteriores han demostrado que el desarrollo crisis convulsivas ocurre, fundamentalmente, en pacientes con antecedentes de convulsiones y sobre todo en aquellos que tomaban medicación anticonvulsiva (58).
Apalutamida en los estudios realizados en CPHsM y CPRCM0 (59,60) ha presentado, además, dos efectos secundarios no descritos previamente con enzalutamida, como el hipotiroidismo o el desarrollo de una erupción cutánea, que en ocasiones obliga a la suspensión del fármaco.
Darolutamida es estructuralmente distinta a enzalutamida y apalutamida y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Este hecho le ha conferido un mejor perfil de toxicidad, destacando la práctica ausencia de deterioro cognitivo y una menor incidencia del resto de efectos secundarios (61).
En las tablas 4 y 5 se recogen los efectos secundarios comunicados en el tratamiento con enzalutamida, apalutamida y darolutamida en distintos escenarios.
Tabla 8. Toxicidades descritas con enzalutamida en CPRCM1 y con enzalutamida y apalutamida en CPHsM
| Efectos secundarios | Enzalutamida
AFFIRM (53) |
Enzalutamida
PREVAIL (52) |
Enzalutamida
ARCHES (54) |
Apalutamida
TITAN (59) |
| Fatiga | 34% | 36% | 24% | 19,7% |
| Diarrea | 21% | 16% | 6% | 17,7% |
| Estreñimiento | – | 22% | 5% | 9% |
| Astenia | – | 13% | 7% | 7,1% |
| Dolor lumbar | – | 27% | 16% | 17,4% |
| Edemas | – | 11% | 5% | – |
| Sofocos | 20% | 18% | 12% | 22,7% |
| Artralgia | – | 20% | 12% | 17,4% |
| Cefalea | 12% | 10% | – | – |
| Hipertensión | – | 13% | 8% | 17,7% |
| Eventos cardiacos | 6% | 10% | – | – |
| Elevación de transaminasas | 1% | 1% | – | |
| Dolor óseo/mialgias | 14% | – | 6% | 6,5% |
| Hipotiroidismo | – | – | – | 6,5% |
| Convulsiones | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Rash | – | – | – | 27,1% |
Tabla 9. Toxicidades descritas con enzalutamida, apalutamida y darolutamida en el tratamiento del CPRCM0
| TOXICIDAD
GLOBAL (%) |
Enzalutamida
PROSPER (56) |
Apalutamida
SPARTAN (60) |
Darolutamida
ARAMIS (61) |
| Fatiga | 32,6 | 30,4 | 15,8 |
| HTA | 11,9 | 24,8 | 6,6 |
| Rash | 2,3 | 23,8 | 2,9 |
| Diarrea | 9,8 | 20,3 | 6,9 |
| Nauseas | 11,4 | 18,1 | 5.0 |
| Perdida peso | 5,9 | 16,1 | 3,6 |
| Artralgia | 8,4 | 15,9 | 8,1 |
| Caídas | 11,4 | 15,6 | 4,2 |
| Fracturas | 11,2 | 11,7 | 4,2 |
| Mareo | 9,8 | 9,3 | 4,5 |
| Hipotiroidismo | 0,6 | 8,1 | 0,2 |
| Convulsiones | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
| Deterioro cognitivo | 5,0 | 5,1 | 0,4 |
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Nishiyama T, Kanazawa S, Watanabe R, Terunuma M, Takahashi K. Influence of hot flashes on quality of life in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Int J Urol Off J Jpn Urol Assoc. septiembre de 2004;11(9):735-41.
- Gonzalez BD, Jim HSL, Donovan KA, Small BJ, Sutton SK, Park J, et al. Course and Moderators of Hot Flash Interference during Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Matched Comparison. J Urol. septiembre de 2015;194(3):690-5.
- Botrel TEA, Clark O, dos Reis RB, Pompeo ACL, Ferreira U, Sadi MV, et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation for locally advanced, recurrent or metastatic prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol. 25 de enero de 2014;14:9.
- Beckmann K, Garmo H, Adolfsson J, Bosco C, Johansson E, Robinson D, et al. Androgen Deprivation Therapies and Changes in Comorbidity: A Comparison of Gonadotropin-releasing Hormone Agonists and Antiandrogen Monotherapy as Primary Therapy in Men with High-risk Prostate Cancer. Eur Urol. 2019;75(4):676-83.
- Atala A, Amin M, Harty JI. Diethylstilbestrol in treatment of postorchiectomy vasomotor symptoms and its relationship with serum follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and testosterone. Urology. febrero de 1992;39(2):108-10.
- Gerber GS, Zagaja GP, Ray PS, Rukstalis DB. Transdermal estrogen in the treatment of hot flushes in men with prostate cancer. Urology. enero de 2000;55(1):97-101.
- Irani J, Salomon L, Oba R, Bouchard P, Mottet N. Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncol. febrero de 2010;11(2):147-54.
- Langenstroer P, Kramer B, Cutting B, Amling C, Poultan T, Lance R, et al. Parenteral medroxyprogesterone for the management of luteinizing hormone releasing hormone induced hot flashes in men with advanced prostate cancer. J Urol. agosto de 2005;174(2):642-5.
- Suzman DL, Boikos SA, Carducci MA. Bone-targeting agents in prostate cancer. Cancer Metastasis Rev. septiembre de 2014;33(2-3):619-28.
- Suda T, Takahashi N, Udagawa N, Jimi E, Gillespie MT, Martin TJ. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev. junio de 1999;20(3):345-57.
- Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med. enero de 2006;12(1):17-25.
- Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Eastell R, Khosla S. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest. diciembre de 2000;106(12):1553-60.
- Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein JS. Low bone mineral density in hormone-naïve men with prostate carcinoma. Cancer. 15 de junio de 2001;91(12):2238-45.
- Weston R, Hussain A, George E, Parr NJ. Testosterone recovery and changes in bone mineral density after stopping long-term luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy in osteoporotic patients with prostate cancer. BJU Int. abril de 2005;95(6):776-9.
- Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol. enero de 2006;175(1):136-9; discussion 139.
- Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. mayo de 2009;181(5):1998-2006; discussion 2007-2008.
- Attard G, Reid AHM, Yap TA, Raynaud F, Dowsett M, Settatree S, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 de octubre de 2008;26(28):4563-71.
- Kanis JA. Bone density measurements and osteoporosis. J Intern Med. marzo de 1997;241(3):173-5.
- Abstracts of the 24th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. San Antonio, Texas, USA. September 20-24, 2002. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. septiembre de 2002;17 Suppl 1:S125-541.
- Lee WY, Cho SW, Oh ES, Oh KW, Lee JM, Yoon KH, et al. The effect of bone marrow transplantation on the osteoblastic differentiation of human bone marrow stromal cells. J Clin Endocrinol Metab. enero de 2002;87(1):329-35.
- Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, Saussine C, Javier RM, Tavernier C. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol. abril de 1999;161(4):1219-22.
- Abstracts of the 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. December 11-14, 2002. Breast Cancer Res Treat. diciembre de 2002;76 Suppl 1:S29-180.
- Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 15 de julio de 2001;19(14):3306-11.
- Saylor PJ, Kaufman DS, Michaelson MD, Lee RJ, Smith MR. Application of a fracture risk algorithm to men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. junio de 2010;183(6):2200-5.
- Shao Y-H, Moore DF, Shih W, Lin Y, Jang TL, Lu-Yao GL. Fracture after androgen deprivation therapy among men with a high baseline risk of skeletal complications. BJU Int. mayo de 2013;111(5):745-52.
- Rosino-Sánchez A. [Preventive management of bone disease in advanced prostate cancer.]. Arch Esp Urol. marzo de 2018;71(3):258-66.
- Mottet N, Cornford, P R, van den Bergh, RCN E, Briers,E P, De Santis M, Fanti S, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2020.
- Tang BMP, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet Lond Engl. 25 de agosto de 2007;370(9588):657-66.
- Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, Feldman R, Tammela TLJ, Saad F, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 20 de agosto de 2009;361(8):745-55.
- Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol. junio de 2003;169(6):2008-12.
- Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, McGovern FJ, Kantoff PW, Fallon MA, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de marzo de 2007;25(9):1038-42.
- Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol. junio de 2004;171(6 Pt 1):2272-6, quiz 2435.
- Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int. junio de 2011;107(12):1923-9.
- Higano C, Shields A, Wood N, Brown J, Tangen C. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology. diciembre de 2004;64(6):1182-6.
- Tzortzis V, Samarinas M, Zachos I, Oeconomou A, Pisters LL, Bargiota A. Adverse effects of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer: focus on metabolic complications. Horm Athens Greece. abril de 2017;16(2):115-23.
- Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de agosto de 2006;24(24):3979-83.
- Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 25 de octubre de 2005;112(17):2735-52.
- Lu-Yao G, Stukel TA, Yao S-L. Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer: a population based study. J Urol. junio de 2004;171(6 Pt 1):2285-90.
- Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N, Chen M-H, Carroll PR. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst. 17 de octubre de 2007;99(20):1516-24.
- Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 de enero de 2009;27(1):92-9.
- Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, Johnson H, Tisman G. Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol. junio de 1997;79(6):933-41.
- Bhatia N, Santos M, Jones LW, Beckman JA, Penson DF, Morgans AK, et al. Cardiovascular Effects of Androgen Deprivation Therapy for the Treatment of Prostate Cancer: ABCDE Steps to Reduce Cardiovascular Disease in Patients With Prostate Cancer. Circulation. 2 de febrero de 2016;133(5):537-41.
- Taaffe DR, Newton RU, Spry N, Joseph D, Chambers SK, Gardiner RA, et al. Effects of Different Exercise Modalities on Fatigue in Prostate Cancer Patients Undergoing Androgen Deprivation Therapy: A Year-long Randomised Controlled Trial. Eur Urol. 2017;72(2):293-9.
- Cormie P, Galvão DA, Spry N, Joseph D, Taaffe DR, Newton RU. Functional benefits are sustained after a program of supervised resistance exercise in cancer patients with bone metastases: longitudinal results of a pilot study. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer. junio de 2014;22(6):1537-48.
- Kenfield SA, Stampfer MJ, Giovannucci E, Chan JM. Physical activity and survival after prostate cancer diagnosis in the health professionals follow-up study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de febrero de 2011;29(6):726-32.
- Alibhai SMH, Breunis H, Timilshina N, Marzouk S, Stewart D, Tannock I, et al. Impact of androgen-deprivation therapy on cognitive function in men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 de diciembre de 2010;28(34):5030-7.
- Gonzalez BD, Jim HSL, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin H-Y, et al. Course and Predictors of Cognitive Function in Patients With Prostate Cancer Receiving Androgen-Deprivation Therapy: A Controlled Comparison. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de junio de 2015;33(18):2021-7.
- Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 27 de 2017;377(4):352-60.
- James ND, de Bono JS, Spears MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 27 de 2017;377(4):338-51.
- Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 10 de enero de 2013;368(2):138-48.
- de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 26 de mayo de 2011;364(21):1995-2005.
- Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 31 de julio de 2014;371(5):424-33.
- Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin M-E, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 27 de septiembre de 2012;367(13):1187-97.
- Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, Azad A, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10 de noviembre de 2019;37(32):2974-86.
- Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 11 de 2019;381(2):121-31.
- Hussain M, Fizazi K, Saad F, Rathenborg P, Shore N, Ferreira U, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 28 de junio de 2018;378(26):2465-74.
- Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin M-E, Efstathiou E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet Lond Engl. 24 de abril de 2010;375(9724):1437-46.
- Dharmani C, Bonafede M, Krivoshik A. Risk Factors for and Incidence of Seizures in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Real-World Retrospective Cohort Study. Clin Drug Investig. diciembre de 2017;37(12):1183-90.
- Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 04 de 2019;381(1):13-24.
- Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 12 de abril de 2018;378(15):1408-18.
- Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 28 de 2019;380(13):1235-46.