Miñana López Bernardino, Andrés Boville Guillermo, Barbas Bernardos Guillermo
Clínica Universidad de Navarra
La terapia focal (TF) consiste en el tratamiento ablativo, de la zona donde asienta el cáncer de próstata (CP) con un margen de seguridad. Idealmente, debería compartir los aspectos positivos de la vigilancia activa (VA) la vez que se aproxima al control oncológico proporcionado por los tratamientos radicales.
Este cambio de paradigma en el tratamiento del CP refleja realmente las modificaciones llevadas a cabo en tumores sólidos de otros órganos con la finalidad de preservar órganos y su funcionalidad (mama, riñón, hígado, pulmón).
Se supone que con la TF, al evitar lesionar el cuello vesical, recto, esfínter externo y, al menos, una bandeleta neurovascular, los efectos secundarios puedan reducirse o desaparecer. Para que esto sea posible, la identificación de la localización intraglandular del CP debe ser muy precisa y asegurar que no quedan áreas de malignidad clínicamente significativas sin tratar, asegurando un margen de tejido sano.
La TF puede ser aplicada utilizando diferentes modalidades ablativas como el HIFU, criocirugía, terapia fotodinámica, braquiterapia de baja y alta tasa, radiofrecuencia, láseres térmicos y electroporación irreversible IRE 1 2. Recientes revisiones sistemáticas y metanálisis encuentran resultados oncológicos, definidos por el fracaso bioquímico, no inferiores a la PR y RT a los 3 años con mejor perfil de toxicidad a corto y medio plazo 3 4. No obstante, no se dispone de resultados a largo plazo, por encima de 10-15 años.
Terapia Focal como alternativa a tratamientos radicales y a Vigilancia Activa.
Se ha argumentado que muchos varones con enfermedad de bajo riesgo probablemente no necesitan tratamiento. Si esos hombres se sienten bien con una política de VA, esta sería el manejo más apropiado. La mayor precisión diagnóstica obtenida a través de la RMNmp y biopsias transperineales permite una caracterización más segura y precisa del bajo riesgo de lo que ha sido hasta ahora. Las GPCs de la EAU desde 2015 la establece como técnica diagnóstica de elección para la selección de pacientes para TF, ya que ha demostrado una capacidad de descartar o detectar focos de CP de 0,5 cc del 90% (27).
En USA y en la mayor parte de Europa parece haber una clara tendencia hacia el tratamiento activo de los varones diagnosticados de CP. Por consiguiente, si el tratamiento activo es una consecuencia casi inevitable del diagnóstico, la TF permitiría disminuir los efectos secundarios y costes asociados a los tratamientos radicales.
Los argumentos para aplicar la TF en pacientes candidatos a VA serían:
- Reducir la potencial morbilidad psicológica asociada a los varones no tratados al ofrecerles alguna forma de tratamiento.
- Reducir el riesgo de progresión y/o tasa de reclasificación que afecta alrededor de un tercio de los pacientes que requieren intervención en 5 años.
- A la mayor parte de los pacientes que vivan lo suficiente les será ofrecido un tratamiento radical, antes o después, que puede ser evitado mediante una terapia focal.
Una estrategia que tratase todos los tumores clínicamente significativos y monitorizase cuidadosamente el tejido no tratado para detectar tumores de novo o progresión de enfermedad clínicamente insignificante podría obviar la necesidad de tratamientos radicales en el futuro o retrasarlas durante un periodo en el que se verían libres de sus efectos secundarios.
Unilateralidad y unifocalidad del cáncer de próstata
Un cierto número de estudios ha demostrado que el CP detectado en la era del cribaje oportunista con PSA es cada vez más unifocal o unilateral. De hecho, la enfermedad unilateral se ha observado en un rango del 20-40% mientras que la unifocal en series contemporáneas representaría un 10-44% de aquellos con CP clínicamente localizado 5 6 7 8 9 10 11.
Sin embargo, los datos sobre multifocalidad surgen de estudios de verificación en varones que han sido sometidos a PR. Dicha información patológica es susceptible de ser influenciada por varios sesgos del procedimiento. En primer lugar, los pacientes a los que se recomienda un tratamiento radical están sometidos a numerosos eventos de selección de forma que tienden a sobrerrepresentar la proporción de varones con multifocalidad comparados con aquellos con enfermedad diagnosticada por cribaje que optan por estrategias conservadoras (SA, RT, BT). Aunque esto podría ser más probable en países europeos, como en UK donde la VA está bien establecido, es difícil de verificar y es sólo una hipótesis.
Sabemos que la multifocalidad se debe a clones celulares independientes con diferente potencial agresivo. Además, recientemente se ha observado que las mutaciones génicas presentes en los cánceres de próstata se detectan también en las células normales de alrededor del tumor. Es habitual desde el punto de vista molecular detectar mutaciones preneoplásicas, y desde el punto de vista celular observar atipias nucleares o alteraciones en la estructura glandular, en buena parte de la glándula prostática por lo que toda ella puede considerarse en buena manera preneoplásica. Eso hace que la unilateralidad no impida el desarrollo de lesiones ipsilaterales o contralaterales en el futuro por lo que el tratamiento focal realmente representaría una especia de ‘reset’ de la próstata que seguiría con riesgo futuro de desarrollar un cáncer de próstata de la misma forma que cualquier varón de su edad.
Multifocalidad y cáncer de próstata
Un potente argumento contra la TF es el hecho de que la mayoría de los hombres con CP localizado tienen enfermedad multifocal. De hecho, al diagnóstico, la mayor parte tienen 2-3 focos separados de CP. Entre estos focos, habitualmente suele observarse una lesión dominante, denominada lesión índex, que supone alrededor del 80% del volumen tumoral (el volumen tumoral promedio oscila entre 0,5 – 2,3 cc) 12 13 14 15. La mayor parte de los pequeños focos tumorales serán de bajo grado y se adaptan a la definición de tumor indolente 16 17. Las lesiones por encima de 0,5 cc son las que tienden a manifestar un Gleason de 7 o mayor y serían las responsables de la extensión extracapsular cuando está presente.
Epstein y colaboradores han clasificado los focos tumorales en tumores insignificantes, mínimos, moderados o avanzados a partir de series retrospectivas uniinstitucionales de prostatectomía radical y analizando la literatura sobre características patológicas de los tumores encontrados en series de PR, cistoprostatectomía y autopsias 18.
Existe evidencia adicional procedente de cohortes retrospectivas que evaluaron las tasas de progresión bioquímica tras PR o RT que apunta hacia el papel que juega el volumen tumoral en la progresión 19 20 21.
Evidencias procedentes de estudios de biología molecular, que apuntan a un único clon responsable de las metástasis, parecen demostrar que sólo suele haber un clon clínicamente significativo en la próstata y, por consiguiente, una sola lesión significativa, aunque no se puede demostrar que esta corresponda a la lesión índex. No obstante, parece razonable que proponer la ablación de la lesión más grande y de mayor grado llevará al control neoplásico una vez que se haya caracterizado fielmente el resto de tejido y lesiones en la evaluación preoperatoria.
SELECCIÓN DE PACIENTES
Hoy en día, para poder implementar un programa de Terapia Focal se hace necesario combinar la Resonancia Magnética multiparamétrica (RMNmp) con una biopsia transperineal que permita un preciso mapeo de la próstata. Esta combinación proporciona información sobre la presencia, localización y agresividad del tumor al obtener muestras de las zonas sospechosas.
Respecto a la selección de candidatos, pensamos que los ideales son aquellos con una lesión única, grado1-3 ISUP, que permita un tratamiento con suficiente margen de seguridad para lograr un control de la lesión con suficiente seguridad. Esta técnica sólo es admisible si se garantiza al máximo la conservación de la potencia sexual y de la continencia urinaria.
Biopsia transperineal dirigida y por mapeo.
Las biopsias transperineales (BTP) ofrecen las más altas prestaciones a la hora de detectar y localizar el tumor con una sensibilidad para lesiones entre 0,2-0,5 cc por encima del 90% 22 23.
Esta técnica ha demostrado una precisión del 95% en la localización de todos los focos tumorales significativos. 24 25 26.
Se ha convertido en el estándar para la inclusión de pacientes en programas y ensayos de terapia focal 27 (23). La biopsia dirigida con ECOTR convencional no es suficiente para el diagnóstico preciso de volumen, grado y localización. Aunque puede tener cierta precisión respecto a la estimación del volumen tumoral, lo es menos con el grado 28.
Bastantes estudios sugieren que la RMN multiparamétrica posee un elevado VPN del 90-95% para lesiones mayores de 0,2 cc y 0,5 cc de volumen, permitiendo, además, la caracterización morfológica de las lesiones de forma que los márgenes de seguridad pueden incorporarse al plan terapéutico 29 30 31.
La imagen de la RMNmp del CP ha evolucionado desde una intención de estadiaje, para diferenciar el órgano-confinado del localmente avanzado, hacia una caracterización de los focos tumorales en el interior de la glándula permitiendo su abordaje focal. La RMN tradicional emplea las secuencias en T1 y T2, pero la incorporación de nuevas secuencias en las que se incorpora la difusión ponderada (DW) e imágenes de perfusión de contraste dinámico (DCE) utilizando Gadolinio intravenoso permite mejorar la precisión de esta modalidad de imagen 32.
En un estudio de Kim y cols. comparando DCE-RMN con imágenes en T2 para localización tumoral demostró una sensibilidad, especificidad y precisión para detectar CP del 55%, 88% y 70% con T2 que se incrementó al 73%, 77% y 75% con DCE-RMN 33. Concluyeron que la definición del contorno tumoral fue posible en el 67% de los pacientes con T2 y en el 90% de los T2 con DCE-RMN. Resultados similares fueron comunicados por Villiers y cols. quienes mostraron una gran precisión para lesiones mayores o iguales a 0,5 cc (el límite considerado para lesiones neoplásicas significativas) 34. Sería, por tanto, apropiado utilizar la DCE-RMN para determinar las lesiones index y utilizarlas para el tratamiento focal.
Para mejorar la calidad de los informes y comunicaciones, un grupo de expertos de la Sociedad Europea de Radiología Genitourinaria (ESUR) publicó una guía para la RMN de próstata. Junto a las recomendaciones relacionadas con la indicación y estándares mínimos para los protocolos de RMNmp, expone una propuesta de informe (PI-RADS) basado en el BI-RADS de la imagen mamaria, actualmente en versión 2 35. Esto incrementa la calidad y valor diagnóstico de la RMN prostática y ya se recomienda su uso rutinario. Esta estandarización no sólo ayuda a un aseguramiento de la calidad, sino que promueve a una amplia difusión del método y la implementación de estudios multicéntricos necesarios para evaluar la utilidad de esta clasificación como se hizo en el cáncer de mama. (Figura 1)
Figura 1. Lesión sospechosa PIRAD-4 en RMNmp
Biopsia transperineal con fusión de imágenes de RMN
En la actualidad, se han desarrollado múltiples sistemas que permiten la fusión de la imagen virtual de RMNmp con la ecografía a tiempo real para dirigir las biopsias a las zonas diana. Su objetivo es aumentar la precisión diagnóstica reduciendo el número de cilindros necesarios para diagnosticar el cáncer. Aunque estos sistemas poseen diferentes grados de madurez técnica, han demostrado que permiten una mayor eficiencia diagnóstica (mayor tasa de cilindros positivos con menor número de cilindros obtenidos) que la biopsia transrectal ampliada estándar, mejorando la precisión diagnóstica respecto al grado tumoral 36 37. Además, las biopsias dirigidas con fusión permitirían la identificación de tumores significativos evitando la detección de tumores clínicamente insignificantes que pueden acompañar a la BTP aislada 38. (Figura 2)
Figura 2. Biopsia fusión transperienal
En la Clínica Universidad de Navarra (CUN), utilizamos el sistema de fusión Trinity de Koelis, que permite la fusión elástica haciendo posible un tratamiento más preciso. Su principal objetivo en la TF no es sólo mejorar la tasa de detección para tratamientos radicales ulteriores, sino espacialmente obtener la mayor precisión en la definición del área tumoral descartando la presencia de tumor significativo en las áreas no tratadas. La combinación de una RMNmp negativa y una BTP negativa han mostrado un VPN superior al 90% 39. Este hecho hace que la probabilidad de dejar un tumor significativo en el área no tratada sea mínima con la consiguiente seguridad del paciente.
Aunque la biopsia dirigida sólo hacia las áreas sospechosas puede ser más eficiente que las biopsias transrectales convencionales, en la actualidad la biopsia dirigida exclusivamente a las áreas sospechosas no excluye la presencia de tumor significativo en el resto de la próstata debido a los falsos positivos y negativos de la técnica, aun incorporando la clasificación PI-RAD 40.
ELECTROPORACIÓN IRREVERSIBLE
En la CUN consideramos la Electroporación Irreversible (IRE) como el método ablativo ideal y con ella hemos desarrollado casi toda nuestra experiencia. La electroporación se fundamenta en la aplicación de un campo eléctrico que induce un incremento de la permeabilidad de la membrana celular. Ciertos campos tienen la peculiaridad de provocar estos cambios de forma reversible mientras que otros lo hacen de forma irreversible (IRE) causando la muerte celular apoptótica por la pérdida de calcio intracelular y de su balance de Na/K con el espacio extracelular. Para ello se emplean repetidos pulsos eléctricos de suficiente amplitud y duración generados en el tejido por agujas que actúan como electrodos (Figura 3)
Figura 3. Tratamiento con IRE
Los sistemas de IRE están constituidos por dos componentes: un generador de corriente directa de baja energía (LEDC) y unas agujas que ejercen de sondas eléctricas. Se colocan hasta un máximo de 6 agujas alrededor de la zona a tratar dependiendo del tamaño y forma del área a tratar.
Las ventajas de la IRE en su aplicabilidad para la terapia focal pueden resumirse en:
- Su efecto no tiene base térmica y no provoca necrosis coagulativa por lo que respeta los vasos y tejido nervioso lo cual es de vital importancia en la preservación de las bandeletas neurovasculares y, con ello, de la potencia sexual.
- Debido a lo anterior, su efecto es más uniforme al no depender de que se alcance la temperatura diana de forma homogénea.
- Permite, al igual que el HIFU y crioterapia, un control visual ecográfico a tiempo real.
- La colocación de las agujas alrededor de la zona a tratar hace que su acción se limite a la zona delimitada por las agujas por lo que ejerce su efecto de forma concéntrica lo cual evita los efectos colaterales que puedan producirse por la dispersión no controlada de energía y que podría dañar tejidos cercanos rectales, neurovasculares, cuello vesical o esfínter estriado.
- Procedimientos más rápidos pues no depende de alcanzar las temperaturas, por exceso o por defecto, que provocan la necrosis coagulativa.
- Permite tratar la cara anterior de próstatas grandes que no alcanza el foco del HIFU, así como aquellas con calcificaciones en las que el HIFU no es aplicable.
La IRE se ha aplicado con éxito en modelos animales y preclínicos que han demostrado su utilidad potencial y permitido establecer los parámetros de aplicación adecuados 41 42.
Las experiencias clínicas disponibles hasta el momento han demostrado ser capaces de tratar con seguridad y mínimos efectos adversos las lesiones visibles de cáncer de próstata, aunque no se dispone de seguimiento a largo plazo 43 44 45 46.
RESULTADOS DE LA TERAPIA FOCAL
En la CUN acumulamos una experiencia notable con una serie homogénea de más de 90 pacientes tratados con una mediana de seguimiento superior a 3 años 47.
En Journal of Urology publicamos nuestros resultados preliminares con 41 pacientes seguidos una mediana de 3 años. Esta serie es la única publicada empleando IRE con la totalidad de pacientes seleccionados según los estándares actuales, es decir, en función de la información proporcionada por la RMNmp y posterior BTP, empleando sistemas de fusión.
Nuestra experiencia demuestra que el control de la lesión tratada, incluyendo nuestra curva de aprendizaje, es del 85% a los 3 años, sin impacto negativo sobre la continencia y con una tasa de mantenimiento de las erecciones de más del 90%.
Hemos observado que en la zona no tratada y libre previamente de tumor, la tasa de recurrencias a tres años es del 33%. El 50% de estas recurrencias corresponden a tumores grado 1 ISUP considerados no significativos.
Prácticamente todas las series de TF publicadas muestras similares resultados favorables respecto a los resultados funcionales. Más difícil es valorar sus resultados oncológicos debido a los diferentes criterios empleados para definir lo que es un fallo de tratamiento y la ausencia de resultados a largo plazo. A pesar de la falta de homogeneidad y de los intentos de Consenso Internacional, los resultados son robustos a favor de esta aproximación como alternativa a la VA y tratamientos radicales en un número de pacientes bien seleccionados.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES TRATADOS MEDIANTE TERAPIA FOCAL
Según nuestra opinión los pacientes deben ser seguidos de la misma forma que los tratados con terapias radicales, pero con ciertas particularidades propias de la persistencia de tejido no tratado.
Consideramos necesario practicar una RMNmp de control alrededor del primer tras el tratamiento. Esta confirma que se ha tratado el área deseada con margen suficiente (Figura 4). En nuestra experiencia, el resultado obtenido en esta RMNmp es el principal predictor de control local del tumor y del riesgo de recurrencia en el área tratada.
Figura 4. Resultado ablación con IRE
El seguimiento posterior se lleva a cabo con determinaciones periódicas de PSA combinadas con RMNmp anuales, o siempre que sea necesaria si lo sugiere una elevación persistente del PSA. Tras el tratamiento el PSA baja entre un 15-70% en función del volumen del área tratada y la densidad de PSA previa. Una vez alcanzado el nadir tras el tratamiento, si el valor de PSA permanece estable, rara vez es detectable una recurrencia. Por ello, una actitud práctica una vez confirmado que la lesión fue cubierta de forma adecuada durante el tratamiento es realizar controles periódicos con PSA y proceder a una RMNmp si existe un ascenso del PSA.
Ante toda lesión visible en la RMNmp se debe proceder a una BTP con toma de muestras dirigidas a la lesión sospechosa y sistemáticas de las áreas de apariencia normal.
OTRAS APLICACIONES DE LA TERAPIA FOCAL CON LECTROPORACIÓN IRREVERSIBLE
En la experiencia de la CUN, aún no publicada, se ha podido comprobar que la electroporación irreversible ha resultado ser eficaz en el rescate de pacientes tras radioterapia e incluso, en algunos casos bien seleccionados tras fracaso de prostatectomía radical y un primer rescate radioterápico.
CONCLUSIONES
La terapia focal es una aproximación emergente de tratamiento del cáncer de próstata que ocupará un lugar entre la vigilancia activa y los tratamientos radicales. La electroporación irreversible es una técnica que ha demostrado ser eficaz en el control tumoral a medio plazo con mínimos efectos adversos. El hecho de no estar basada en la generación de un daño térmico ofrece unas ventajas considerables respecto a otras técnicas, siendo útil en cualquier tipo de pacientes. Para conocer su efectividad respecto al control oncológico hay que esperar a disponer de información de resultados a largo plazo.
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