Nuevos tratamientos neoadyuvantes para el cáncer de vejiga músculo-invasivo (CVMI)

El cáncer de vejiga, según GLOBOCAN 2020, se encuentra en el décimo lugar en frecuencia de cánceres en todo el mundo. Para el año 2020, se estimó una incidencia de 573 000 nuevos casos y aproximadamente 213 000 muertes, con tasas de incidencia y mortalidad de 9.5 y 3.3 por 100,000 habitantes, respectivamente (1).

El manejo del cáncer de vejiga, como en todos los tumores en la actualidad es multidisciplinario (para obtener mejores resultados); incluyendo la cirugía, radioterapia y tratamiento médico oncológico (quimioterapia). Respecto a la supervivencia, la sobrevida global (SG) del cáncer de vejiga a 5 años disminuye de 50 % a un 35 % en casos de enfermedad in situ o localizada, y puede reducirse hasta un 5 % a 7 % en enfermedad con compromiso ganglionar o avanzada.

El tratamiento estándar para pacientes con CVMI urotelial y con otras variantes histológicas es la cistectomía radical (CR). Sin embargo, la CR sólo proporciona una supervivencia a los 5 años en aproximadamente el 50% de los pacientes. Para mejorar estos resultados en pacientes con cN0M0, el tratamiento neoadyuvante basado en cisplatino ha sido utilizado desde los años 80 (2).

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE BASADA EN CISPLATINO (NAC)

El retraso en la realización de la cistectomía puede comprometer el resultado en pacientes que no sean “sensibles” a quimioterapia. Un análisis de supervivencia de pacientes tratados con NAC y CR vs CR sola demostró que la presencia de enfermedad órgano-confinada (£ pT2) después de NAC se asoció con una disminución del riesgo de muerte comparado con la CR sola, mientras que > pT2 se asoció con > riesgo de muerte. Sin embargo, no hay ningún estudio prospectivo que haya demostrado que retrasar la cirugía por la NAC tenga un impacto negativo en la supervivencia.

En el ensayo clínico fase III VESPER comparando GC vs dosis densas de MVAC el 90% fue sometido a cistectomía radical con una media de retraso de 48 días para GC y 51 días para dd-MVAC. La NAC no parece afectar a los resultados de la morbilidad quirúrgica y, sólo debe ser utilizada en pacientes elegibles para cisplatino.

3 meta-análisis han demostrado que la NAC prolonga la supervivencia.

El Grupo de Oncología del Suroeste (SWOG, por sus siglas en inglés) (3) desarrolló un estudio con 307 pacientes con CVMI donde comparó la cistectomía radical sola vs. 3 ciclos de neoadyuvancia con quimioterapia basada en Metrotexato, Vinblastina, Doxorrubicina, Cisplatino (MVAC, de cada 28 días) seguido de cistectomía radical. Como resultados, la quimioterapia neoadyuvante con MVAC incrementó la mediana de supervivencia (77 meses vs. 46 meses, P=.046) y disminuyó el porcentaje de enfermedad residual (15 % vs. 38 %, P<0.001). Este estudió definió́ la respuesta patológica completa (pCR) como un factor subrogado de eficacia de la quimioterapia neoadyuvante, debido a que el 85 % de los pacientes estaban libres de enfermedad a los 5 años. Asimismo, un metaanálisis de 11 estudios (n=3005), demostró que la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino estuvo asociada con una mejoría de la SG y supervivencia libre de progresión (SLP) a los 5 años (una mejoría absoluta del 5 % y 9 %, respectivamente)(4).

Un análisis actualizado de un ensayo clínico fase III aleatorizado con una media de seguimiento de 8 años confirmó los resultados previos y proporcionó los siguientes datos:

• 16% reducción de mortalidad
• mejora en la supervivencia a los 10 años del 30-36% con neoadyuvancia con CMV
• beneficio con respecto a las metástasis a distancia
• la neoadyuvancia no proporcionó ningún beneficio para el control locorregional y la supervivencia libre de enfermedad locorregional independientemente del tratamiento definitivo.

Los datos recientemente publicados del ensayo clínico GETUG/AFU V05 VESPER con 6 ciclos de ddMVAC vs 4 ciclos de GC en 493 pacientes demostraron una tasa de respuesta patológica completa (ypT0N0) en pacientes tratados con ddMVAC del 42% y del 36% con GC. La tasa de < ypT2N0 fue del 63% y 50% con ddMVAC y GC respectivamente. La supervivencia libre de progresión fue significativamente mejorada en el grupo de ddMVAC comparado con GC.

Parece haber diferencias en los resultados de pacientes tratados con NAC para CVMI primario y secundario, sin embargo, en ausencia de datos prospectivos, pacientes con CVMI secundario deberían ser tratados de maneta similar a los primarios (5).

No está claro, si pacientes con histologías no uroteliales se benefician de NAC. Un análisis retrospectivo demostró que los tumores neuroendocrinos tenían un mejor supervivencia global y tasas más bajas de enfermedad no órgano-confinada cuando recibían NAC. En el caso de tumores micropapilares, sarcomatoides y adenocarcinomas se encontraron tasas más bajas de enfermedad no órgano-confinada pero no tuvo un impacto significativo en la supervivencia global. Los pacientes con carcinoma epidermoides no se benefician de NAC. Una revisión sistemática del año 2019 demostró un beneficio para NAC en pacientes con tumores micropapilares, plasmocitoides, sarcomatoides y variantes mixtas, pero sobre todo en tumores neuroendocrinos (6).

Los regímenes de quimioterapia neoadyuvante para cáncer de vejiga recomendados por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2022) son los siguientes:

• Metrotexato-Vinblastina-Doxorrubicina-Cisplatino a dosis densa (ddMVAC por 3 o 4 ciclos).
• Gemcitabina – Cisplatino (cada 21 días) por 4 ciclos.
• CMV (cisplatino, metrotexato, vinblastina) por 3 ciclos.

El Carboplatino no debe sustituirse por cisplatino en el escenario perioperatorio, se prefiere los regímenes a base de cisplatino.

PAPEL DE LAS TECNICAS DE IMAGEN Y MARCADORES PREDICTIVOS

Datos de estudios de imagen sugieren que pacientes tratados con dos ciclos de NAC es predictor de resultados. La RMN multiparamétrica de la vejiga puede ser útil para informar sobre el estadio tumoral después de la RTU-vesical y respuesta a la NAC. Hasta la fecha el PET-TAC con glucosa o la RMN no pueden predecir con eficacia la respuesta al tratamiento. Hasta la fecha, las técnicas de imagen se están utilizando en muchos centros para identificar la progresión. Para los respondedores a NAC, especialmente en aquellos con respuesta completa (pT0 N0), el tratamiento tiene un mayor impacto en la supervivencia global.

Históricamente, en cáncer de vejiga se han reconocido marcadores clínicos y patológicos: El estadio clínico (a través del TNM) y el compromiso ganglionar son los factores pronósticos más importantes. Las características histopatológicas son también importantes factores pronósticos: los tumores que invaden la capa muscular propia de la pared vesical tienen mayor riesgo a desarrollar micrometástasis que los tumores superficiales; y la invasión linfovascular (ILV) (presente en el 35 % de casos de cáncer de vejiga) se correlaciona 1.5 veces más de riesgo de recurrencia y mortalidad

El estudio de la expresión de PD-L1 (biomarcador evaluado en múltiples tumores sólidos) y las tasas de respuesta en cáncer de vejiga han mostrado resultados discordantes. Se considera a PD-L1 un “biomarcador imperfecto”: en un estudio fase II que utilizó atezolizumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica, los que respondieron a inmunoterapia tenían una baja expresión de PD-L1 o fue ausente. De igual forma, no se tienen valores estandarizados de expresión de PD-L1 para los diversos agentes de inmunoterapia.

Otros potenciales biomarcadores incluyen a los linfocitos circulantes de tumor (TILs, siglas en inglés), estudiados ampliamente en otros tumores sólidos (como cáncer de mama) y que han demostrado en algunos de ellos un valor predictivo y pronóstico a terapia neoadyuvante. En el estudio ABACUS (8), una alta cantidad de linfocitos T CD8+ predijeron una mayor pCR (40 % vs. 20 %, P<0.05). De igual forma, la presencia de CD8 y granzima B (un mediador de actividad linfocitaria) se correlacionó con una mayor respuesta (pCR 80 % vs. 30 %, P<0.05). El estudio ABACUS también ha demostrado que la pérdida de expresión de otros biomarcadores como el complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-I, siglas en inglés) predicen la falta de respuesta a atezolizumab, y esto podría ayudar a seleccionar a los pacientes antes de iniciar inmunoterapia.

Por último, a pesar de existir una clasificación molecular en MIBC, esta no parece predecir respuesta a atezolizumab ni a pembrolizumab (a pesar de que los subtipos luminal y basal lograron respuestas significativas en el estudio PURE-01) (7).

PAPEL DE LA INMUNOTERAPIA NEOADYUVANTE

A pesar de estos resultados obtenidos con quimioterapia neoadyuvante, esta continúa siendo infrautilizada en cáncer de vejiga. Además, la tasa de recurrencia sigue siendo alta, y no hay un claro impacto en el control locorregional. Otro punto a señalar es que los regímenes basados en platino no pueden ser utilizados en muchas ocasiones en los pacientes (llamados “unfit”) por las comorbilidades que presenta o el estado funcional “performance status”, idealmente los pacientes evaluados en los ensayos clínicos presentan un performance status (ECOG) 0-1, y esto limita los resultados de eficacia. Es por ello por lo que actualmente múltiples estudios desarrollados en los últimos años buscan otras alternativas de tratamiento médico neoadyuvante que puedan tener un mayor impacto y mejores resultados.

La inhibición de PD-1/PDL-1 ha demostrado un beneficio significativo en pacientes con cáncer de vejiga metastásico e irresecable en un contexto de segunda línea y en pacientes PDL1 + inelegibles para cisplatino como primera línea de tratamiento usando diferentes fármacos. Los inhibidores de checkpoint están siendo investigados en un contexto neoadyuvante en monoterapia ó en combinación con QT o inhibidores de CTLA-4.

Datos de ensayos de fase II usando pembrolizumab (PURE 01)(7) han demostrado una respuesta patológica completa (pT0) en el 42% de los pacientes y respuesta patológica (< pT2) en el 54% de los pacientes, mientras que en un ensayo fase II con brazo único con atezolizumab (ABACUS)(8) la tasa de respuesta patológica completa fue del 31%.

La combinación de inmunoterapia neoadyuvante de durvalumab (anti-PD-L1) y tremelimumab (anti-CTLA-4) fue estudiada en 24 pacientes de alto riesgo (definido por tumores voluminosos, histología variante, invasión linfovascular presente, hidronefrosis y/o enfermedad del tracto superior de alto grado 3-5) unfit para platino. El objetivo primario del estudio fue la seguridad, y se reportó que el 21 % de los pacientes desarrollaron eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (o también llamados inmunorelacionados) de grado ≥ 3. También se reportó́ una pCR del 37.5 % y un downstaging a pT1 (o menor) en el 58 % de los pacientes que completaron cirugía (n=24) (9).

Otro estudio español, DUTRENEO (10), estudio fase II, que evalúa la combinación de durvalumab y tremelimumab vs. quimioterapia en pacientes seleccionados prospectivamente según un score de actividad pro-inflamatoria del interferón (IFN) gamma del tumor. Los pacientes fueron clasificados como «calientes» o «fríos» mediante una puntuación TIS (puntuación de inflamación tumoral) basada en la expresión de 18 genes relacionados con la señalización del IFN-gamma. La tasa de pCR fue del 68.8 % en el brazo de quimioterapia de tumores fríos; 36.4 % en el brazo de quimioterapia de tumores calientes y del 34.8 % en el brazo de brazo de tratamiento combinado con inmunoterapia. La tasa de pCR no difirió según la expresión de PD-L1 en la cohorte general, pero difirió según la expresión de PD-L1 en tumores «calientes» tratados con inmunoterapia, así como en los tumores «fríos» tratados con quimioterapia. Por lo tanto, este ensayo confirmó la eficacia de este tratamiento en términos de pCR.

También se encuentran en estudio la combinación de nivolumab (anti-PD-1) con ipilimumab (anti CTLA-4) (NCT03520491, NCT03387761). NABUCCO probó la viabilidad del ipilimumab preoperatorio + nivolumab en 24 pacientes con cáncer urotelial en estadio clínico III. Los pacientes recibieron dos dosis de ipilimumab y dos dosis de nivolumab, seguidas de resección quirúrgica. El criterio de valoración principal fue la viabilidad de la resección en las 12 semanas siguientes al inicio del tratamiento. 11 pacientes (46 %) alcanzaron pCR y una tasa global de respuesta del 58 % (pCR o pTisN0/pTaN0). Respecto a eventos adversos, se presentaron eventos adversos grado 3-4 relacionados con el sistema inmunitario (inmunorelacionados) en el 55 % de los pacientes (11).

En los pacientes candidatos a quimioterapia con cisplatino, se están evaluando varios ensayos que utilizan inmunoterapia (inhibidores de punto de control o “checkpoint inhibitors”) en combinación con platino.

• El estudio NIAGARA evalúa el uso de durvalumab (anti- PD-1) + quimioterapia vs. quimioterapia sola, seguido de durvalumab adyuvante luego de cirugía.
• El estudio BLASST-1, presentado en el congreso ASCO GU 2020, evaluó el uso de nivolumab (anti-PD-1) en combinación con cisplatino/gemcitabina en pacientes con MIBC, alcanzando una tasa de respuesta patológica completa (pCR) de 49 % (20/41 pacientes) y una respuesta patológica en el 65.8 % (27/41 pacientes) [12].
• El estudio SAKK 06/17 utilizó durvalumab en combinación con cisplatino/gemcitabina y alcanzó una pCR en 33 % de los pacientes [13].
• El estudio GU14-188 evalúa 2 cohortes:

-Cohorte 1 (candidatos a platino): cisplatino/ gemcitabina x 4 cursos + pembrolizumab x 5 cursos neoadyuvante. Se obtuvo una disminución del T (downstaging) < T2 en el 61 % de pacientes, con una tasa de pCR de 40 % [14].

-Cohorte 2 (no candidatos a platino): gemcitabina x 3 cursos + pembrolizumab x 5 cursos neoadyuvante. Se alcanzó una pCR de 45 % y un downstaging del 52 % .

Otros estudios de inmunoterapia + quimioterapia en pacientes con MIBC son: AURA (avelumab + diferentes combinaciones de quimioterapia), CA017-78 (nivolumab + cisplatino/gemcitabina).

Sin embargo, a día de hoy la inmunoterapia sola o en combinación todavía no ha sido aprobada en un contexto neoadyuvantes.

INMUNOTERAPIA + TERAPIAS DIRIGIDAS

Se está investigando la combinación de tratamiento médico especializado con inmunoterapia + terapias dirigidas. El estudio NEODURVARIB incluye pacientes tratados con durvalumab (1500 mg cada 4 semanas x 2 ciclos) + olaparib (inhibidor PARP) (150 mg 2 veces al día) por 6 semanas, con posterior cirugía (cistectomía radical). Los resultados de este estudio español están en marcha.

En el symposium del American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary (GU) 2022, recientemente se han presentado los resultados de un estudio fase 1b/II2 llamado EV-103 (NCT03288545) que evaluó enfortumab vedotin en pacientes con MIBC que no eran candidatos (unfit) a cisplatino, T2-T4N0M0 sin tumores en tracto superior o uretrales, con un performance status (ECOG) 0-2 (n=22). El objetivo primario del estudio fue la pCR. Los pacientes tratados con enfortumab vedotin (1.25 mg/kg días 1 y 8, de un ciclo de 21 días x 3 ciclos) alcanzaron una pCR de 36.4 %, así como un downstaging patológico del 50 %. Respecto a los eventos adversos, los más frecuentes con enfortumab vedotin fueron: fatiga (45.5 %), alopecia (36.4 %), disgeusia (36.4 %) (15).

CONCLUSIONES

1. La QT neoadyuvante con cisplatino mejora la supervivencia global (5-8% a los 5 años).
2. La QT neoadyuvante puede tener un mayor impacto en la supervivencia global en pacientes con ypT0 o £
3. Si un paciente es elegible para cisplatino, ofrecer QT neoadyuvante en T2-T4a, cN0 M0.
4. Actualmente, la inmunoterapia con inhibidores checkpoint en monoterapia o en diferentes combinaciones está siendo investigada en ensayos clínicos fase II y III con resultados prometedores.
5. Sólo ofrecer inmunoterapia neoadyuvante en pacientes dentro de un ensayo clínico.
6. Todavía no hay herramientas para seleccionar pacientes que tengan una mayor probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante (NAC). En un futuro, los marcadores genéticos dentro de una medicina personalizada podrán facilitar la selección de pacientes para NAC y diferenciar los respondedores de los no-respondedores. El status de expresión de PD-L1 no se correlaciona con la respuesta tumoral a los inhibidores de punto de control (inmunoterapia). El escenario neoadyuvante se convierte actualmente en un campo ideal de estudios de nuevos potenciales biomarcadores.

BIBLIOGRAFÍA

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